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LEHIGH ACRES, FL-Ochenta y un trabajadores cosechando calabaza y calabacín en una granja Familiar descubrieron que el contratista que los contrató no iba a proporcionar comidas o puedes comprar renova online instalaciones de cocina. Los trabajadores se vieron obligados a gastar más en comidas que $12.46 por día, la cantidad prometida por el contratista, una violación de la visa federal de trabajador invitado H-2A program.An la investigación puedes comprar renova online realizada por la División de Salarios y Horas del departamento de Pride Harvesting LLC-un empleador de mano de obra agrícola con sede en Lehigh Acres-llevó a la recuperación de wages 21,748 en salarios atrasados para los trabajadores. La división también evaluó una multa civil de 1 1,412., â € œLos trabajadores agrícolas se encuentran entre los trabajadores esenciales más vulnerables que nuestras leyes protegen,â € dijo el Director de Distrito de la División de Salarios y Horas Daniel Cronin en Miami.

 € œLa División de Salarios y Horas sigue comprometida puedes comprar renova online a hacer cumplir esas protecciones y garantizar que los empleadores proporcionen a los trabajadores los salarios, las comidas y la vivienda prometidos en la oferta de trabajo. Los empleadores que no cumplan están sujetos al pago de salarios atrasados, sanciones civiles y posible exclusión de la participación en el programa., Ofrecemos numerosos recursos en línea para ayudar a las empresas a cumplir con los requisitos de la ley, y alentamos a los empleadores a que nos llamen directa y confidencialmente con cualquier pregunta que puedan tener.â € El programa H-2A ayuda a los empleadores estadounidenses a contratar trabajadores extranjeros temporales para llenar los roles muy necesarios cuando un número suficiente de trabajadores estadounidenses capaces, dispuestos y calificados no están disponibles para realizar los trabajos. Pride Harvesting LLC proporciona trabajadores H-2A puedes comprar renova online para cosechar calabaza y calabacín para Torbert Farms Inc.

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Pacientes Figura renova donde comprar 1 renova antes y después fotos. Figura 1. Inscripción y aleatorización renova antes y después fotos. Entre el 28 de mayo y el 27 de agosto de 2020, un total de 448 pacientes fueron evaluados para criterios de inclusión en 12 centros participantes, y se inscribieron 334 pacientes. Un paciente retiró su consentimiento informado antes de recibir la renova antes y después fotos intervención.

En consecuencia, 228 pacientes fueron asignados a plasma convaleciente y 105 a placebo (Figura 1), y cada paciente recibió la infusión asignada. Tabla 1 renova antes y después fotos. Tabla 1. Características de renova antes y después fotos los pacientes en la línea de base. La mediana de edad de la población de pacientes fue de 62 años (rango intercuartílico, 52 a 72).

67.,El 6% de los pacientes eran hombres y el 64,9% tenía una condición coexistente al ingresar al ensayo. La mediana del tiempo desde el renova antes y después fotos inicio de los síntomas de skin care products hasta la inscripción fue de 8 días (rango intercuartílico, de 5 a 10). Una saturación de oxígeno por debajo del 93% mientras el paciente respiraba aire ambiente fue el criterio de gravedad más común para la inscripción, y más del 90% de los pacientes estaban recibiendo oxígeno y glucocorticoides en el momento de la entrada en el ensayo (Tabla 1). La mediana del volumen de plasma convaleciente infundido fue de 500 ml (rango intercuartílico, 415 a 600)., De los 215 pacientes de los cuales renova antes y después fotos se podría obtener un nivel de anticuerpo IgG anti-skin care total basal, el título mediano fue de 1:50 (rango intercuartil, 0 a 1:800). 46.0% de los pacientes no tenían nivel de anticuerpo detectable.

También se analizaron IgG total y títulos de anticuerpos neutralizantes skin care en las piscinas de plasma renova antes y después fotos convalecientes infundidas, utilizando el ensayo skin care productsAR. El valor medio total de anticuerpos IgG de todos los grupos fue de 1:3200 (rango intercuartílico, 1:800 a 1:3200)., El análisis de los títulos de anticuerpos neutralizantes del skin care estaba disponible para 125 de las dosis plasmáticas convalecientes infundidas (56%), con un título medio de la concentración inhibitoria del 80% de 1:300 (rango intercuartílico, 1:136 a 1:511). El análisis de correlación entre el título renova antes y después fotos total de anticuerpos skin care y el título de anticuerpos neutralizantes en los grupos de plasma convalecientes se proporciona en la Figura S1. Resultado primario Tabla 2. Tabla 2.

Resultados clínicos en pacientes renova antes y después fotos que recibieron plasma convalescente en comparación con Placebo. Figura 2. Figura 2., Resultados clínicos renova antes y después fotos entre pacientes tratados con plasma convalescente en comparación con Placebo. La distribución del estado clínico de acuerdo con la escala ordinal se muestra a los 30 días, 14 días y 7 días después de la intervención.En el día 30, no se observó una diferencia significativa entre el grupo de plasma convaleciente y el grupo placebo en la distribución de los resultados clínicos de acuerdo con la escala ordinal (proporción de probabilidades, 0,83;, La suposición de la razón de probabilidades proporcionales para el resultado primario se apoyó en los resultados no significativos de la prueba de Brant (P = 0,34). Después del ajuste renova antes y después fotos por sexo, antecedentes de EPOC y antecedentes de consumo de tabaco, la odds ratio para la puntuación en la escala ordinal entre los grupos de plasma convaleciente y placebo fue de 0,92 (IC 95%, 0,59 a 1,42.

P=0,70). Resultados secundarios renova antes y después fotos Figura 3. Figura 3. Tiempo de Muerte o Mejora después del Tratamiento con Plasma Convalescente o Placebo., Se muestran las estimaciones de fracaso de Kaplan–Meier del tiempo desde la intervención (administración de plasma convaleciente o placebo) hasta la muerte o la mejora en al menos dos categorías en la escala ordinal o el alta hospitalaria. La escala ordinal, una versión adaptada de la escala renova antes y después fotos clínica de la Organización Mundial de la Salud, tiene seis categorías mutuamente excluyentes que van desde la categoría 1 (muerte) a la categoría 6 (descargada con pleno retorno a la función física basal).La mortalidad a 30 días fue del 10,96% (25 de 228 pacientes) en el grupo plasmático convaleciente y 11.,El 43% (12 de 105) en el grupo placebo, para una diferencia de riesgo de −0.46 puntos porcentuales (IC del 95%, −7.8 6.8).

No se observaron diferencias significativas entre grupos en el estado clínico en la escala ordinal ni en el día 7 (odds ratio, 0,88. IC del 95%, 0,58 a 1,34) ni en renova antes y después fotos el día 14 (odds ratio, 1,00. IC del 95%, 0,65 a 1,55) (Figura 2 y Tabla S2). La mediana del tiempo desde la inscripción hasta el alta hospitalaria renova antes y después fotos fue de 13 días (intervalo intercuartílico, de 8 a 30) en el grupo de plasma convaleciente y de 12 días (intervalo intercuartílico, de 7 a 30) en el grupo placebo (cociente de riesgos secundarios, 0,99. IC del 95%, 0,75 a 1,32)., A lo largo del ensayo, la proporción de ingresos en UCI y requerimientos de soporte ventilatorio invasivo fue del 53,9% (123 de 228 pacientes) y del 26,8% (61 de 228 pacientes), respectivamente, en el grupo plasmático convaleciente y del 60% (63 de 105 pacientes) y del 22,9% (24 de 105 pacientes), respectivamente, en el grupo placebo.

No se observaron diferencias significativas en el tiempo hasta la muerte o en el tiempo hasta la mejoría clínica de al menos dos categorías en la escala ordinal o renova antes y después fotos el alta hospitalaria (Figura 3 y Tabla 2). No se observaron diferencias en los niveles de ferritina y dímero d entre los grupos de pacientes al día 14., Aunque los títulos medios basales fueron idénticos, los pacientes que recibieron plasma convaleciente tuvieron niveles totales de anticuerpos skin care que fueron más altos en el día 2 que los niveles en los pacientes que recibieron placebo. No se observaron diferencias en los títulos de anticuerpos en los días 7 o 14 (Tabla S3). Análisis de subgrupos Los análisis de subgrupos previamente especificados no sugirieron ningún efecto creíble de renova antes y después fotos subgrupos. Plasma de convalecientes parece estar asociado con un peor resultado clínico en el subgrupo de pacientes menores de 65 años de edad.

Sin embargo, el resto de los análisis de resultados para este renova antes y después fotos subgrupo no mostraron resultados similares (Fig., S2 y S3). En el apéndice suplementario se proporcionan análisis del resultado primario y de la mejoría clínica de al menos dos categorías ordinales en relación con los títulos de anticuerpos totales y neutralizantes en los depósitos de plasma infundidos. Resultados de seguridad Los acontecimientos adversos relacionados con la infusión fueron ligeramente más frecuentes en el renova antes y después fotos grupo plasmático convaleciente (4,8%. 11 de 228 pacientes) que en el grupo placebo (1,9%. 2 de 105 pacientes) renova antes y después fotos (odds ratio, 2,62.

IC 95%, 0,57 a 12,04). Cinco pacientes en el grupo de renova antes y después fotos plasma convaleciente y ninguno en el grupo placebo tuvieron reacciones febriles no hemolíticas., No se encontraron diferencias significativas en la incidencia global de acontecimientos adversos (odds ratio, 1,21. IC del 95%, 0,74 a 1,95) o acontecimientos adversos graves (Tabla 2 y Tabla S4).Participantes Se incluyeron adultos asintomáticos (≥18 años de edad) que tenían antecedentes recientes de exposición de contacto cercano a un paciente de caso confirmado por PCR con skin care products (es decir, >15 minutos dentro de 2 m, hasta 7 días antes de la inscripción), que no tenían síntomas similares a skin care products durante las 2 semanas antes de la inscripción, y,, un trabajador de atención médica, un contacto de hogar, un trabajador de hogar de ancianos o un residente de hogar de ancianos). Los candidatos al ensayo se probaron mediante ensayo de PCR para detectar la infección por skin care al inicio del estudio. Se incluyeron candidatos con una prueba de PCR negativa o positiva al renova antes y después fotos inicio del estudio para evaluar el efecto profiláctico y preventivo del tratamiento con hidroxicloroquina, respectivamente.

Todos los criterios de elegibilidad se enumeran en el Apéndice Suplementario y el protocolo de ensayo, ambos disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM.org., Diseño y supervisión de ensayos Este fue un ensayo abierto, fase 3, aleatorizado por clústeres realizado del 17 de marzo al 28 de abril de 2020, durante las primeras etapas del brote de skin care products, en tres de las nueve regiones administrativas de salud en Cataluña, España (población objetivo total, 4.206.440) (Fig. S1 en el apéndice renova antes y después fotos suplementario). Los candidatos a los ensayos fueron evaluados con el uso del registro electrónico del sistema nacional de información sanitaria.13 El ensayo fue apoyado por la campaña de crowdfunding YoMeCorono (https://www.yomecorono.,Por lo tanto, es necesario que el usuario tenga acceso directo a la información sobre cómo utilizar la información. Laboratorios RubiÃ3 donado y se suministra la renova antes y después fotos hidroxicloroquina (Dolquine). Los patrocinadores no tuvieron ninguna función en la realización del ensayo, el análisis o la decisión de presentar el manuscrito para su publicación.

El protocolo del ensayo y las modificaciones posteriores fueron aprobados por el comité de revisión institucional del Hospital Germans Trias renova antes y después fotos i Pujol y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Todos los participantes proporcionaron su consentimiento informado por escrito., Procedimientos de ensayo Definimos grupos de ensayos (llamados anillos) de personas sanas (contactos) que estaban epidemiológicamente vinculadas a un paciente de caso PCR positivo con skin care products (paciente de caso índice). Todos los contactos en un anillo se sometieron simultáneamente a aleatorización de clúster (en una proporción 1. 1) al grupo renova antes y después fotos de hidroxicloroquina o al grupo de atención habitual. Los contactos en el primer grupo recibieron hidroxicloroquina (Dolquina) a una dosis de 800 mg el día 1, seguido de 400 mg una vez al día durante 6 días.

El régimen de dosificación se basó en simulaciones farmacocinéticas., Los contactos en el grupo de atención habitual no renova antes y después fotos recibieron terapia específica. Después de la aleatorización de clústeres, verificamos los criterios de selección de candidatos individuales, obtuvimos el consentimiento informado y revelamos las asignaciones de grupos de ensayo. De acuerdo con las renova antes y después fotos directrices nacionales, todos los contactos fueron puestos en cuarentena. Todos los contactos fueron visitados en el hogar o en el lugar de trabajo el día 1 (inscripción) y el día 14 (medición del resultado final) para la evaluación del estado de salud y la recolección de hisopos nasofaríngeos. Los síntomas fueron monitoreados por teléfono los días 3 y 7., Los contactos en los que los síntomas se desarrollaron en cualquier momento fueron visitados en el hogar dentro de las 24 horas para la evaluación del estado de salud y la recolección de renova antes y después fotos hisopos nasofaríngeos.

La seguridad (es decir, la frecuencia y la gravedad de los eventos adversos), la adherencia a la medicación (es decir, el tratamiento y el número de dosis tomadas) y el cruce (es decir, la conversión no planificada de la atención habitual a hidroxicloroquina) se evaluaron con el uso de informes de contacto recopilados en entrevistas telefónicas los días 3, 7 y 28., Todas las pruebas de hisopos nasofaríngeos para el skin care y los análisis para determinar la carga viral fueron realizados por técnicos que no tenían conocimiento de los resultados previos de la PCR, las asignaciones de los grupos de ensayo y la respuesta. La amplificación de PCR se basó en el 2019 Novel skin care Real-Time RT [reverse transcriptase]–PCR Diagnostic Panel directrices de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.14 Para la cuantificación, se construyó una curva estándar con el uso de diluciones en serie 1:5 de un plásmido skin care (con concentración conocida) y se ejecutó en paralelo con 300 muestras de estudio., La precisión de la estimación cualitativa (es decir, valores de umbral de ciclo [Ct]) se determinó mediante correlación con la medida cuantitativa en 300 muestras (Fig. S2). El coeficiente de correlación entre los dos métodos fue de 0,93, lo que permitió el uso de datos de CT cualitativos para estimar la carga viral en los contactos. La detección de anticuerpos IgM e IgG se realizó mediante análisis de sangre en la punta del dedo en la visita del día 14 con el uso de una prueba rápida (VivaDiag skin care products).,15 Resultados El resultado principal fue el inicio de un episodio de skin care products sintomático confirmado por PCR, definido como enfermedad sintomática (al menos uno de los siguientes síntomas.

Fiebre, tos, dificultad para respirar, mialgia, dolor de cabeza, dolor de garganta, nuevo trastorno olfativo o del gusto o diarrea) y una prueba de RT-PCR positiva para el skin care. El resultado primario se evaluó en todos los contactos asintomáticos, independientemente del resultado de PCR basal. En un análisis post hoc, exploramos el resultado por separado en los contactos con una prueba de PCR basal positiva y aquellos con una prueba de PCR basal negativa., El tiempo hasta el evento primario se definió como el número de días hasta el inicio de la enfermedad sintomática desde la fecha de exposición y desde la fecha de aleatorización. El resultado secundario fue la incidencia de infección por skin care, definida como la detección RT-PCR de skin care en una muestra nasofaríngea o la presencia de cualquiera de los síntomas antes mencionados compatible con skin care products. La razón de este resultado fue abarcar las definiciones de skin care products utilizadas en otros lugares.,12,16 Los contactos hospitalizados o fallecidos y cuyos registros hospitalarios y vitales incluían a skin care products como el diagnóstico principal (incluida la confirmación de la PCR) también fueron considerados para los resultados primarios y secundarios.

Análisis estadístico Con un objetivo de la inscripción de 95 grupos por prueba group17 ― 15 contactos por clúster y de correlación intraclase de 1.,0 ― el diseño inicial proporciona una potencia de 90% para detectar una entre-grupo diferencia de 10 puntos porcentuales en la incidencia de PCR-confirmado, sintomático skin care products, con una incidencia esperada del 5% en la hidroxicloroquina grupo y el 15% en el grupo de atención habitual. Debido a la limitada información disponible en marzo de 2020 sobre el tamaño del grupo y la incidencia de skin care products después de la exposición, el protocolo preespecificó una reestimación del tamaño de la muestra en el análisis intermedio. La reestimación tenía como objetivo mantener la capacidad (a 80% de potencia) para detectar una diferencia entre grupos de 3.,5 puntos porcentuales en la incidencia de eventos de resultado primario (3.0% en el grupo de hidroxicloroquina y 6.5% en el grupo de atención habitual), produciendo 320 grupos por grupo de ensayo con 3.5 contactos por grupo, una correlación intraclase de 1.0 y ninguna provisión para cruce. El análisis de eficacia primario se realizó en la población de intención de tratar. Se aplicó imputación múltiple por ecuaciones encadenadas para tener en cuenta los datos faltantes.18,19 La suposición de que faltaban valores no observados al azar se consideró apropiada porque no pudimos encontrar ningún patrón entre los valores faltantes.,20 Se realizó un análisis de caso completo y un análisis por protocolo como análisis de sensibilidad.

La incidencia acumulada de los resultados del ensayo se comparó a nivel individual con el uso de un modelo de regresión binomial con errores estándar sándwich robustos para tener en cuenta la agrupación dentro de los clústeres.21 Se definió un modelo lineal generalizado con una distribución binomial y una función log-link para estimar la relación de riesgo como medida de efecto.22 Los análisis se ajustaron para las variables basales de edad, sexo, región geográfica y tiempo de exposición., Se realizaron análisis preespecificados adicionales para evaluar la consistencia de los efectos del tratamiento en subgrupos definidos de acuerdo con la carga viral del contacto al inicio, la carga viral del paciente de caso índice, el lugar de exposición y el tiempo de exposición al paciente de caso índice. Los intervalos de confianza notificados no se han ajustado para comparaciones múltiples y no se pueden utilizar para inferir efectos. Las curvas de supervivencia según el grupo de ensayo para los resultados del tiempo hasta el evento se compararon con el uso de un modelo de riesgos proporcionales de Cox con un término de fragilidad a nivel de clúster para ajustar la agrupación.,23 El umbral de significancia se estableció en un valor alfa de dos caras de 0,05, a menos que se indique lo contrario. Todos los análisis estadísticos se realizaron con software R, versión 3.6.2.24Pacientes Figura 1. Figura 1.

Inscripción y aleatorización. De los 1114 pacientes a los que se evaluó su elegibilidad, 1062 se sometieron a aleatorización. 541 se asignaron al grupo de remdesivir y 521 al grupo placebo (población con intención de tratar) (Figura 1). 159 (15,0%) se clasificaron como con enfermedad de leve a moderada y 903 (85,0%) se encontraban en el estrato de enfermedad grave., De los asignados a recibir remdesivir, 531 pacientes (98,2%) recibieron el tratamiento asignado. Cincuenta y dos pacientes se interrumpió el tratamiento con remdesivir antes del día 10 debido a un acontecimiento adverso o un acontecimiento adverso grave distinto de la muerte y 10 retiraron el consentimiento.

De los asignados para recibir placebo, 517 pacientes (99.2%) recibieron placebo como asignado. Setenta pacientes interrumpieron el placebo antes del día 10 debido a un acontecimiento adverso o un acontecimiento adverso grave distinto de la muerte y 14 retiraron el consentimiento., Un total de 517 pacientes en el grupo de remdesivir y 508 en el grupo de placebo completaron el ensayo hasta el día 29, se recuperaron o murieron. Catorce pacientes que recibieron remdesivir y 9 que recibieron placebo terminaron su participación en el ensayo antes del día 29. Un total de 54 de los pacientes que estaban en el estrato de leve a moderado en la aleatorización se determinó posteriormente para cumplir con los criterios para la enfermedad grave, lo que resultó en 105 pacientes en el estrato de la enfermedad de leve a moderada y 957 en el estrato grave., La población tratada incluyó 1048 pacientes que recibieron el tratamiento asignado (532 en el grupo de remdesivir, incluido un paciente que había sido asignado aleatoriamente a placebo y recibió remdesivir, y 516 en el grupo de placebo). Tabla 1.

Tabla 1. Características Demográficas y Clínicas de los Pacientes en Baseline. La edad media de los pacientes fue de 58,9 años, y el 64,4% eran varones (Tabla 1). Sobre la base de la evolución de la epidemiología de skin care products durante el ensayo, el 79,8% de los pacientes se inscribieron en centros de América del Norte, el 15,3% en Europa y 4.,9% en Asia (cuadro S1 del apéndice suplementario). En general, 53.3% de los pacientes eran blancos, 21.3% eran negros, 12.7% eran asiáticos y 12.7% fueron designados como otros o no reportados.

250 (23.5%) eran hispanos o latinos. La mayoría de los pacientes tenían uno (25.9%) o dos o más (54.5%) de las condiciones coexistentes previamente especificadas en la inscripción, más comúnmente hipertensión (50.2%), obesidad (44.8%) y diabetes mellitus tipo 2 (30.3%). La mediana del número de días entre el inicio de los síntomas y la aleatorización fue de 9 (rango intercuartílico, de 6 a 12) (Tabla S2). Un total de 957 pacientes (90.,1%) tenían enfermedad grave en el momento de la inscripción. 285 pacientes (26,8%) cumplieron los criterios de categoría 7 en la escala ordinal, 193 (18,2%) categoría 6, 435 (41,0%) categoría 5 y 138 (13,0%) categoría 4.

Once pacientes (1,0%) no tenían datos de escala ordinal en el momento de la inscripción. Todos estos pacientes interrumpieron el estudio antes del tratamiento. Durante el estudio, 373 pacientes (35,6% de los 1048 pacientes en la población tratada) recibieron hidroxicloroquina y 241 (23,0%) recibieron un glucocorticoide (Tabla S3). Resultado primario Figura 2. Figura 2.

Somos una empresa especializada en el desarrollo de soluciones tecnológicas., Las estimaciones de recuperación acumulativa se muestran en la población general (Panel A), en pacientes con una puntuación basal de 4 en la escala ordinal (no recibir oxígeno. Panel B), en aquellos con una puntuación basal de 5 (recibir oxígeno. Panel C), en aquellos con una puntuación basal de 6 (recibir oxígeno de alto flujo o ventilación mecánica no invasiva. Panel D), y en aquellosTabla 2. Tabla 2.

Resultados generales y según puntaje en la escala ordinal en la población con intención de tratar., Figura 3. Figura 3. Tiempo de recuperación según el subgrupo. Los anchos de los intervalos de confianza no se han ajustado en función de la multiplicidad y, por lo tanto, no se pueden utilizar para inferir los efectos del tratamiento. La raza y el grupo étnico fueron reportados por los pacientes.Los pacientes en el grupo de remdesivir tuvieron un tiempo de recuperación más corto que los pacientes en el grupo placebo (mediana, 10 días, en comparación con 15 días.

Ratio de tasa para la recuperación, 1,29. Intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,12 a 1,49. P<0,001) (Figura 2 y Tabla 2)., En el estrato de la enfermedad grave (957 pacientes) la mediana del tiempo hasta la recuperación fue de 11 días, en comparación con 18 días (rate ratio para la recuperación, 1,31. IC 95%, 1,12 a 1,52) (Tabla S4) visit this site. La ratio de tasas de recuperación fue mayor entre los pacientes con una puntuación ordinal basal de 5 (rate ratio de recuperación, 1,45.

IC del 95%. 1,18 a 1,79). Entre los pacientes con una puntuación basal de 4 y aquellos con una puntuación basal de 6, las estimaciones de ratio de tasas de recuperación fueron 1,29 (IC del 95%:, Para aquellos que recibieron ventilación mecánica o ECMO al momento de la inscripción (puntuación ordinal de referencia de 7), la tasa de recuperación fue de 0,98 (IC 95%, 0,70 a 1,36). En la Tabla S11 se proporciona información sobre las interacciones del tratamiento con la puntuación ordinal basal como variable continua. Se realizó un análisis de ajuste de la puntuación ordinal basal como covariable para evaluar el efecto general (del porcentaje de pacientes en cada categoría de puntuación ordinal al inicio) sobre el resultado primario.

Este análisis ajustado produjo una estimación tratamiento-efecto similar (rate ratio para la recuperación, 1,26. IC 95%, 1.,09 a 1,46). Los pacientes que se sometieron a aleatorización durante los primeros 10 días después de la aparición de los síntomas tuvieron un ratio de tasa de recuperación de 1,37 (IC 95%, 1,14 a 1,64), mientras que los pacientes que se sometieron a aleatorización más de 10 días después de la aparición de los síntomas tuvieron un ratio de tasa de recuperación de El beneficio de remdesivir fue mayor cuando se administró anteriormente en la enfermedad, aunque el beneficio persistió en la mayoría de los análisis de la duración de los síntomas (Tabla S6)., Los análisis de sensibilidad en los que se censuraron los datos al uso notificado más temprano de glucocorticoides o hidroxicloroquina aún mostraron eficacia de remdesivir (9,0 días hasta la recuperación con remdesivir frente a 14,0 días hasta la recuperación con placebo. Ratio de tasas, 1,28. IC del 95%, 1,09 a 1,50, y 10,0 frente a 16,0, Resultado secundario clave Las probabilidades de mejoría en la puntuación de la escala ordinal fueron mayores en el grupo de remdesivir, según lo determinado por un modelo de probabilidades proporcionales en la visita al día 15, que en el grupo placebo (probabilidades de mejora, 1,5.

IC del 95%, 1,2 a 1,9, ajustado según la gravedad de la enfermedad) (Tabla 2 S7). La mortalidad Kaplan–Meier estimaciones de la mortalidad por día 15 fueron de 6,7% en el remdesivir grupo y el 11,9% en el grupo placebo (hazard ratio, de 0,55. IC del 95%, de 0,36 a 0,83). Las estimaciones para el día 29 fueron de 11,4% y el 15,2% en los dos grupos, respectivamente (hazard ratio, de 0,73. IC 95% 0.52 a 1.03)., Las diferencias entre grupos en la mortalidad variaron considerablemente según la gravedad basal (Tabla 2), observándose la mayor diferencia entre los pacientes con una puntuación ordinal basal de 5 (cociente de riesgo, 0,30.

IC del 95%, 0,14 a 0,64). En la Tabla S11 se proporciona información sobre las interacciones del tratamiento con la puntuación ordinal basal con respecto a la mortalidad. Resultados secundarios adicionales Tabla 3. Tabla 3. Resultados secundarios adicionales., Los pacientes del grupo de remdesivir tuvieron un tiempo más corto para la mejora de una o dos categorías en la escala ordinal desde el inicio que los pacientes del grupo placebo (mejora en una categoría.

Mediana, 7 vs. 9 días. Ratio de tasas para la recuperación, 1,23. IC del 95%, 1,08 a 1,41. Mejora en dos categorías.

Mediana, 11 vs. Los pacientes del grupo de remdesivir tuvieron un tiempo de alta más corto o una puntuación de alerta temprana nacional de 2 o menor que los del grupo placebo (mediana, 8 días vs. 12 días. Cociente de riesgo, 1,27. IC del 95%, 1,10 a 1,46)., La duración inicial de la estancia hospitalaria fue más corta en el grupo de remdesivir que en el grupo de placebo (mediana, 12 días frente a 17 días).

El 5% de los pacientes en el grupo de remdesivir fueron readmitidos en el hospital, en comparación con el 3% en el grupo de placebo. Entre los 913 pacientes que recibieron oxígeno al momento de la inscripción, los del grupo de remdesivir continuaron recibiendo oxígeno durante menos días que los pacientes del grupo placebo (mediana, 13 días vs., 21 días), y la incidencia de nuevo uso de oxígeno entre los pacientes que no estaban recibiendo oxígeno en el momento de la inscripción fue menor en el grupo de remdesivir que en el grupo de placebo (incidencia, 36% [IC 95%, 26 a 47] vs. 44% [IC 95%, 33 a 57]). Para los 193 pacientes que recibieron ventilación no invasiva u oxígeno de alto flujo en el momento de la inscripción, la mediana de la duración del uso de estas intervenciones fue de 6 días en los grupos de remdesivir y placebo., Entre los 573 pacientes que no estaban recibiendo ventilación no invasiva, oxígeno de alto flujo, ventilación invasiva o ECMO al inicio, la incidencia de nueva ventilación no invasiva o uso de oxígeno de alto flujo fue menor en el grupo de remdesivir que en el grupo placebo (17% [IC 95%, 13 a 22] frente al 24% [IC 95%, 19 a 30]). Entre los 285 pacientes que estaban recibiendo ventilación mecánica o ECMO en el momento de la inscripción, los pacientes en el grupo de remdesivir recibieron estas intervenciones durante menos días posteriores que los del grupo placebo (mediana, 17 días vs., 20 días), y la incidencia de ventilación mecánica nueva o uso de ECMO entre los 766 pacientes que no estaban recibiendo estas intervenciones en el momento de la inscripción fue menor en el grupo de remdesivir que en el grupo de placebo (13% [IC 95%, 10 a 17] vs.

23% [IC 95%, 19 a 27]) (Tabla 3). Resultados de seguridad En la población tratada, se produjeron acontecimientos adversos graves en 131 de 532 pacientes (24,6%) en el grupo de remdesivir y en 163 de 516 pacientes (31,6%) en el grupo de placebo (Tabla S17). Hubo 47 acontecimientos adversos graves de insuficiencia respiratoria en el grupo de remdesivir (8.,8% de pacientes), incluyendo insuficiencia respiratoria aguda y la necesidad de intubación endotraqueal, y 80 en el grupo placebo (15.5% de pacientes) (Tabla S19). Los investigadores no consideraron que las muertes estuvieran relacionadas con la asignación de tratamiento. Los acontecimientos adversos de grado 3 o 4 se produjeron antes del día 29 en 273 pacientes (51,3%) en el grupo de remdesivir y en 295 (57,2%) en el grupo de placebo (Tabla S18).

Los investigadores consideraron que 41 acontecimientos estaban relacionados con remdesivir y 47 acontecimientos con placebo (Tabla S17)., Los acontecimientos adversos no serios más frecuentes que ocurrieron en al menos el 5% de todos los pacientes incluyeron disminución de la tasa de filtración glomerular, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del recuento de linfocitos, insuficiencia respiratoria, anemia, pirexia, hiperglucemia, aumento del nivel de creatinina en sangre y aumento del nivel de glucosa en sangre (Tabla S20). La incidencia de estos acontecimientos adversos fue generalmente similar en los grupos de remdesivir y placebo. Crossover Después de que la junta de monitoreo de datos y seguridad recomendara que se proporcionara el informe preliminar de análisis primario al patrocinador, los datos sobre un total de 51 pacientes (4.,8% del total de la inscripción de estudio) — 16 (3.0%) en el remdesivir grupo y los 35 años (6.7%) en el grupo placebo — fueron cegados. 26 (74.3%) de aquellos en el grupo placebo, cuyos datos fueron cegados recibieron remdesivir. Los análisis de sensibilidad en los que se evaluaron los datos no cegados (los pacientes cuyas asignaciones de tratamiento no estaban cegados tenían sus datos censurados en el momento del desbloqueo) y los cruzados (los pacientes del grupo placebo tratados con remdesivir tenían sus datos censurados al inicio del tratamiento con remdesivir) arrojaron resultados similares a los del análisis primario (Tabla S9).Tabla de población de ensayo 1., Tabla 1.

Características de los participantes en el ensayo ARNm-1273 en la inscripción. Los 45 participantes inscritos recibieron su primera vacunación entre el 16 de marzo y el 14 de abril de 2020 (Fig. S1). Tres participantes no recibieron la segunda vacunación, incluyendo uno en el grupo de 25-μg que tenía urticaria en ambas piernas, con el inicio 5 días después de la primera vacunación, y dos (uno en el grupo de 25-μg y otro en el grupo de 250-μg) que omitieron la segunda ventana de vacunación debido al aislamiento, Todos continuaron asistiendo a visitas de prueba programadas. Las características demográficas de los participantes en la inscripción se proporcionan en la Tabla 1.

Seguridad de la vacuna No se observaron acontecimientos adversos graves y no se cumplieron normas de detención de ensayos previamente especificadas. Como se señaló anteriormente, un participante en el grupo de 25-μg fue retirado debido a un evento adverso no solicitado, urticaria transitoria, que se consideró relacionado con la primera vacunación. Figura 1. Figura 1. Eventos adversos sistémicos y locales.

La gravedad de los acontecimientos adversos solicitados se calificó como leve, moderada o grave (ver Tabla S1).,Después de la primera vacunación, los eventos adversos sistémicos solicitados fueron notificados por 5 participantes (33%) en el grupo de 25-μg, 10 (67%) en el grupo de 100-μg y 8 (53%) en el grupo de 250-μg. Todos fueron de gravedad leve o moderada (Figura 1 y Tabla S2). Los acontecimientos adversos sistémicos solicitados fueron más frecuentes después de la segunda vacunación y ocurrieron en 7 de 13 participantes (54%) en el grupo de 25-μg, los 15 en el grupo de 100-μg y los 14 en el grupo de 250-μg, con 3 de esos participantes (21%) informando uno o más acontecimientos graves. Ninguno de los participantes tuvo fiebre después de la primera vacunación., Después de la segunda vacunación, ninguno de los participantes en el grupo de 25-μg, 6 (40%) en el grupo de 100-μg y 8 (57%) en el grupo de 250-μg notificaron fiebre. Uno de los eventos (temperatura máxima, 39.6°C) en el grupo de 250-μg se clasificó grave.

(En el Apéndice Complementario se proporcionan detalles adicionales sobre eventos adversos para ese participante.) Los eventos adversos locales, cuando están presentes, fueron casi todos leves o moderados, y el dolor en el lugar de la inyección fue común., En ambas vacunas, los eventos adversos sistémicos y locales solicitados que ocurrieron en más de la mitad de los participantes incluyeron fatiga, escalofríos, dolor de cabeza, mialgia y dolor en el sitio de la inyección. La evaluación de los valores de laboratorio clínico de seguridad de grado 2 o superior y los eventos adversos no solicitados no revelaron patrones de preocupación (Apéndice complementario y Tabla S3). Tabla de respuestas de anticuerpos de unión skin care 2. Tabla 2. Respuestas de ensayo de inmunogenicidad humoral media geométrica al ARNm-1273 en participantes y en muestras de suero convaleciente.

Figura 2. Figura 2., skin care Anticuerpo y Neutralización Respuestas. Se muestran los títulos de IgG de ensayo inmunosorbente ligado a enzimas (ELISA) de punto final recíproco medio geométrico a S-2P (Panel A) y dominio de unión al receptor (Panel B), respuestas PsVNA ID50 (Panel C) y respuestas PRNT80 del renova vivo (Panel D). En los paneles A y B, las cajas y las barras horizontales denotan el rango intercuartílico (IQR) y el área mediana bajo la curva (AUC), respectivamente. Los puntos finales de bigotes son iguales a los valores máximos y mínimos por debajo o por encima de la mediana ±1.5 veces el IQR., El panel de suero convaleciente incluye muestras de 41 participantes.

Puntos rojos indican las 3 muestras que también fueron probadas en el ensayo PRNT. Los otros 38 especímenes fueron utilizados para calcular estadísticas resumidas para la gráfica de caja en el panel de suero convaleciente. En el panel C, las cajas y las barras horizontales denotan IQR y ID50 mediana, respectivamente. Los puntos finales de bigotes son iguales a los valores máximos y mínimos por debajo o por encima de la mediana ±1.5 veces el IQR. En el panel de suero convaleciente, los puntos rojos indican las 3 muestras que también fueron probadas en el ensayo PRNT., Los otros 38 especímenes se utilizaron para calcular estadísticas resumidas para el diagrama de caja en el panel convaleciente.

En el Panel D, las cajas y las barras horizontales denotan IQR y PRNT80 mediana, respectivamente. Los puntos finales de bigotes son iguales a los valores máximos y mínimos por debajo o por encima de la mediana ±1.5 veces el IQR. Las tres muestras de suero convaleciente también se probaron en ensayos ELISA y PsVNA. Debido a la naturaleza intensiva del ensayo PRNT, para este informe preliminar, los resultados de PRNT solo estaban disponibles para los grupos de dosis de 25-μg y 100-μg.,Los títulos medios geométricos (GMT) de anticuerpos de unión a S-2P aumentaron rápidamente después de la primera vacunación, con seroconversión en todos los participantes al día 15 (Tabla 2 y Figura 2A). Las respuestas dependientes de la dosis a la primera y segunda vacunación fueron evidentes.

Las respuestas de anticuerpos específicos del dominio de unión a receptores fueron similares en patrón y magnitud (Figura 2B)., Para ambos ensayos, la magnitud mediana de las respuestas de anticuerpos después de la primera vacunación en los grupos de dosis de 100-μg y 250-μg fue similar a la magnitud mediana en las muestras de suero convalecientes, y en todos los grupos de dosis la magnitud mediana después de la segunda vacunación fue en el cuartil superior, Los GMTs de ELISA de S-2P en el día 57 (299.751 [intervalo de confianza del 95 % {CI}, 206.071 a 436.020] en el grupo de 25-μg, 782.719 [IC del 95 %, 619.310 a 989.244] en el grupo de 100-μg y 1.192.154 [IC del 95 %, 924.878 a 1.536.669] en el grupoCI, 81.543 a 247.768]). Respuestas de neutralización del skin care Ningún participante tuvo respuestas detectables de PsVNA antes de la vacunación. Después de la primera vacunación, se detectaron respuestas de PsVNA en menos de la mitad de los participantes, y se observó un efecto de dosis (dilución inhibitoria al 50% [ID50]. Figura 2C, Fig., S8, y Tabla 2. 80% de dilución inhibitoria [ID80].

Fig. S2 y Tabla S6). Sin embargo, después de la segunda vacunación, se identificaron respuestas a PsVNA en muestras de suero de todos los participantes. Las respuestas más bajas fueron en el grupo de dosis de 25-μg, con una media geométrica ID50 de 112,3 (IC 95%, 71,2 a 177,1) en el día 43. Las respuestas más altas en los grupos de 100-μg y 250-μg fueron similares en magnitud (media geométrica ID50, 343,8 [IC 95%, 261,2, Estas respuestas fueron similares a los valores en la mitad superior de la distribución de valores para muestras de suero convaleciente.

Antes de la vacunación, ningún participante tuvo una neutralización detectable del 80% del renova vivo a la concentración sérica más alta probada (dilución 1:8) en el ensayo PRNT. En el dÃa 43, se detectó una actividad neutralizante de renova de tipo salvaje capaz de reducir la infectividad del skin care en un 80% o más (PRNT80) en todos los participantes, con respuestas geométicas medias de PRNT80 de 339.7 (IC 95%, 184.0 a 627.1) en el grupo de 25-üg y, Las respuestas medias neutralizantes del PRNT80 fueron generalmente iguales o superiores a los valores de las tres muestras de suero convaleciente analizadas en este ensayo. Se observó un buen acuerdo dentro y entre los valores de los ensayos de unión para S-2P y el dominio de unión al receptor y la actividad neutralizante medida por PsVNA y PRNT (Figs. S3 a S7), que proporciona soporte ortogonal para cada ensayo en la caracterización de la respuesta humoral inducida por el ARNm-1273. Respuestas de la célula T skin care Las dosis del ¼ g 25-Î y del ¼ g 100-Î provocaron respuestas de la célula T CD4 (Figs., S9 y S10) que en la estimulación por grupos de péptidos específicos de S estaban fuertemente sesgados hacia la expresión de citocinas Th1 (factor de necrosis tumoral α >.

Interleucina 2 >. Interferón γ), con una expresión mínima de citocinas de células T auxiliares tipo 2 (Th2) (interleucina 4 e interleucina 13). Las respuestas de células T CD8 a S-2P se detectaron a niveles bajos después de la segunda vacunación en el grupo de dosis de 100-μg (Fig. S11).Es hora de cambiar la forma en que pensamos sobre la sensibilidad de las pruebas para skin care products., La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la comunidad científica se centran actualmente casi exclusivamente en la sensibilidad de las pruebas, una medida de qué tan bien un ensayo individual puede detectar moléculas de proteínas virales o ARN. Críticamente, esta medida descuida el contexto de cómo se está utilizando la prueba.

Sin embargo, cuando se trata de la amplia selección que los Estados Unidos necesitan tan desesperadamente, el contexto es fundamental., La pregunta clave no es qué tan bien las moléculas pueden ser detectadas en una sola muestra, sino qué tan eficazmente las infecciones pueden ser detectadas en una población por el uso repetido de una prueba dada como parte de una estrategia de prueba general - la sensibilidad del régimen de prueba.Un régimen de pruebas regulares funciona como una especie de filtro skin care products, al identificar, aislar y, por lo tanto, filtrar a las personas infectadas actualmente, incluidas aquellas que son asintomáticas., Medir la sensibilidad de un régimen de prueba o filtro nos requiere considerar una prueba en contexto. Con qué frecuencia se usa, a quién se aplica, cuándo en el curso de una infección funciona, y si sus resultados se devuelven a tiempo para prevenir la propagación.1-3Pruebas de alta frecuencia con baja sensibilidad analítica versus pruebas de baja frecuencia con alta sensibilidad analítica. La trayectoria de infección de una persona (línea azul) se muestra en el contexto de dos regímenes de vigilancia (círculos) con diferente sensibilidad analítica., El ensayo de baja sensibilidad analítica se administra con frecuencia y el ensayo de alta sensibilidad analítica con poca frecuencia. Ambos regímenes de prueba detectan la infección (círculos anaranjados), pero solo la prueba de alta frecuencia la detecta durante la ventana de transmisión (sombreado), a pesar de su menor sensibilidad analítica, lo que lo convierte en un filtro más efectivo. La ventana durante la cual la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) detecta infecciones antes de la infectividad (verde) es corta, mientras que la ventana postinfecciosa correspondiente pero detectable por PCR (violeta) es larga.,Pensar en el impacto en términos de usos repetidos es un concepto familiar para los médicos y las agencias reguladoras.

Es invocado cada vez que medimos la eficacia de un régimen de tratamiento en lugar de una sola dosis., Con los casos de skin care products acelerándose o estancándose en gran parte del mundo, necesitamos urgentemente cambiar nuestra atención de un enfoque estrecho en la sensibilidad analítica de una prueba (el límite inferior de su capacidad para detectar correctamente pequeñas concentraciones de moléculas en una muestra) a la medida más relevante de la sensibilidad de un régimen de prueba para detectar infecciones (la probabilidad, Una prueba de punto de atención que fuera lo suficientemente económica como para usarse con frecuencia tendría una alta sensibilidad para detectar infecciones a tiempo para actuar, sin tener que cumplir con el límite analítico de detección de referencia (véase el diagrama).Las pruebas que necesitamos son fundamentalmente diferentes de las pruebas clínicas que se utilizan actualmente, y deben evaluarse de manera diferente. Las pruebas clínicas están diseñadas para su uso con personas sintomáticas, no necesitan ser de bajo costo y requieren una alta sensibilidad analítica para devolver un diagnóstico clínico definitivo dado una única oportunidad de probar., Por el contrario, las pruebas utilizadas en regímenes de vigilancia efectivos destinados a reducir la prevalencia poblacional de un renova respiratorio necesitan devolver los resultados rápidamente para limitar la diseminación asintomática y deben ser lo suficientemente baratos y fáciles de ejecutar para permitir pruebas frecuentes - varias veces por semana. La transmisión de skin care parece ocurrir días después de la exposición, cuando la carga viral alcanza su punto máximo.,4 Este momento aumenta la importancia de una alta frecuencia de prueba, porque la prueba debe usarse al comienzo de una infección para detener la propagación hacia adelante, y reduce la importancia de alcanzar los límites moleculares muy bajos de detección de las pruebas estándar. Después de la recolección, las muestras de PCR normalmente requieren transporte a un laboratorio centralizado con personal de expertos, lo que aumenta los costos, reduce la frecuencia y puede retrasar los resultados uno o más días., El costo y el esfuerzo necesarios para hacerse la prueba con una prueba estándar significan que la mayoría de las personas en los Estados Unidos nunca han recibido una, y los tiempos de respuesta lentos significan que incluso cuando el enfoque de vigilancia actual identifica a las personas infectadas, aún pueden propagar la infección durante días antes de la notificación, lo que limita elLos Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) estimaron en junio de 2020 que había 10 veces más casos de skin care products en los Estados Unidos que los detectados.,5 En otras palabras, a pesar de la sensibilidad analítica muy alta de las pruebas de diagnóstico desplegadas para la vigilancia, los regímenes de prueba de hoy tienen en el mejor de los casos solo un 10% de sensibilidad para detectar infecciones y están fallando como filtros de skin care products.Además, la cola larga bien descrita de la positividad del ARN después de la etapa transmisible significa que muchas, si no la mayoría, personas cuyas infecciones se detectan durante la vigilancia de rutina utilizando pruebas de alta sensibilidad analítica pero de baja frecuencia ya no son infecciosas en el momento de la detección (ver diagrama).,2 De hecho, una investigación reciente realizada por el New York Times encontró que en Massachusetts y Nueva York, más del 50% de las infecciones identificadas por la vigilancia basada en PCR tenían valores umbral del ciclo de PCR en los 30 años medios a superiores, lo que indica bajos recuentos de ARN viral. Aunque tales recuentos bajos podrían implicar una infección temprana o una etapa tardía, la larga duración de la cola ARN-positiva sugiere que la mayoría de las personas infectadas están siendo identificadas después de que el período infeccioso ha pasado., Fundamentalmente para la economía, también significa que miles de personas están siendo enviadas a cuarentenas de 10 días después de pruebas de ARN positivas a pesar de haber pasado ya la etapa transmisible de la infección.Para un filtro de skin care products eficaz que detenga esta pandemia, necesitamos pruebas que puedan permitir regímenes que capturen la mayoría de las infecciones mientras aún son infecciosas.

Estas pruebas existen hoy en día en forma de pruebas rápidas de antígeno de flujo lateral, y las pruebas rápidas de flujo lateral basadas en la tecnología de edición de genes CRISPR están en el horizonte., Tales pruebas son baratas (<. $ 5), se pueden producir en decenas de millones o más por semana, y podrían realizarse en casa, abriendo la puerta a los regímenes de filtro skin care products efectivos. Las pruebas de antígeno de flujo lateral no tienen un paso de amplificación, por lo que sus límites analíticos de detección son 100 o 1000 veces más altos que los de la prueba de referencia, pero eso es en gran medida intrascendente si el objetivo es identificar a las personas que actualmente están transmitiendo renova. El skin care es un renova que crece rápidamente dentro del cuerpo, por lo que cuando una prueba de PCR de referencia se vuelve positiva, el renova está en crecimiento exponencial., En ese momento, probablemente pasen horas, no días, antes de que el renova crezca en órdenes de magnitud, alcanzando los umbrales de detección de las pruebas de punto de atención baratas y rápidas disponibles actualmente. Es después de este punto, cuando las personas tendrían resultados positivos en ambas pruebas, que se espera que se vuelvan infecciosas (ver diagrama).Creemos que los regímenes de pruebas de vigilancia que pueden cortar suficientes cadenas de transmisión para reducir la propagación de la comunidad deben complementar, no reemplazar, nuestras pruebas de diagnóstico clínico actuales., Las estrategias imaginativas pueden aprovechar ambos tipos de pruebas, utilizando pruebas frecuentes, baratas y rápidas a escala para mitigar brotes,1-3 con resultados positivos confirmados utilizando una segunda prueba rápida dirigida a una proteína diferente, o utilizando una prueba de PCR de referencia.

Las campañas de sensibilización pública también deben comunicar que cualquier prueba negativa no implica necesariamente una declaración de salud limpia, con el fin de fomentar el distanciamiento social continuo y el uso de máscaras.,La autorización de uso de emergencia (EUA) a finales de agosto de la FDA de Abbott BinaxNOW, la primera prueba de antígeno rápida, sin instrumentos para recibir un EUA, fue un paso en la dirección correcta. El proceso de aprobación hizo hincapié en la alta sensibilidad de la prueba para identificar a las personas cuando su infección es más probable que sea transmisible, relajando así el límite de detección requerido en dos órdenes de magnitud desde el punto de referencia de PCR. Estas pruebas rápidas ahora deben desarrollarse y aprobarse para su uso en el hogar a fin de permitir verdaderos regímenes de vigilancia a nivel comunitario para el skin care.,Actualmente, no existe una vía de la FDA para que las pruebas sean evaluadas y aprobadas para su uso en un régimen en lugar de como una prueba única o por su potencial de salud pública para reducir la transmisión comunitaria. La lente reguladora sigue centrada exclusivamente en las pruebas de diagnóstico clínico, pero se podrían aplicar nuevas métricas para evaluar las pruebas a la luz de un marco epidemiológico si su propósito declarado es reducir la prevalencia comunitaria del renova. En dicha vía de aprobación, se esperarían y evaluarían adecuadamente las compensaciones entre la frecuencia, los límites de detección y el tiempo de respuesta.,1-3Para derrotar a skin care products, creemos que la FDA, los CDC, los Institutos Nacionales de Salud y otros deben fomentar evaluaciones estructuradas de las pruebas en el contexto de los regímenes de prueba planificados para identificar aquellos que proporcionarán los mejores filtros de skin care products.

El uso frecuente de pruebas baratas, simples y rápidas logrará ese objetivo, incluso si sus sensibilidades analíticas son muy inferiores a las de las pruebas de referencia.1 Tal régimen puede ayudarnos a detener a skin care products en sus pistas..

Pacientes Figura puedes comprar renova online news 1. Figura 1. Inscripción y puedes comprar renova online aleatorización.

Entre el 28 de mayo y el 27 de agosto de 2020, un total de 448 pacientes fueron evaluados para criterios de inclusión en 12 centros participantes, y se inscribieron 334 pacientes. Un paciente retiró puedes comprar renova online su consentimiento informado antes de recibir la intervención. En consecuencia, 228 pacientes fueron asignados a plasma convaleciente y 105 a placebo (Figura 1), y cada paciente recibió la infusión asignada.

Tabla 1 puedes comprar renova online. Tabla 1. Características de los pacientes en la línea de puedes comprar renova online base.

La mediana de edad de la población de pacientes fue de 62 años (rango intercuartílico, 52 a 72). 67.,El 6% de los pacientes eran hombres y el 64,9% tenía una condición coexistente al ingresar al ensayo. La mediana del tiempo desde el inicio de los síntomas de skin care products hasta puedes comprar renova online la inscripción fue de 8 días (rango intercuartílico, de 5 a 10).

Una saturación de oxígeno por debajo del 93% mientras el paciente respiraba aire ambiente fue el criterio de gravedad más común para la inscripción, y más del 90% de los pacientes estaban recibiendo oxígeno y glucocorticoides en el momento de la entrada en el ensayo (Tabla 1). La mediana del volumen de plasma convaleciente infundido fue de 500 ml (rango intercuartílico, 415 a 600)., De los 215 pacientes de los cuales se podría obtener un nivel de anticuerpo IgG anti-skin care total basal, el título mediano fue de 1:50 (rango intercuartil, 0 a puedes comprar renova online 1:800). 46.0% de los pacientes no tenían nivel de anticuerpo detectable.

También se analizaron IgG total y títulos de anticuerpos neutralizantes skin care en las piscinas puedes comprar renova online de plasma convalecientes infundidas, utilizando el ensayo skin care productsAR. El valor medio total de anticuerpos IgG de todos los grupos fue de 1:3200 (rango intercuartílico, 1:800 a 1:3200)., El análisis de los títulos de anticuerpos neutralizantes del skin care estaba disponible para 125 de las dosis plasmáticas convalecientes infundidas (56%), con un título medio de la concentración inhibitoria del 80% de 1:300 (rango intercuartílico, 1:136 a 1:511). El análisis de correlación entre el título total de anticuerpos skin care y el título de anticuerpos neutralizantes en los grupos puedes comprar renova online de plasma convalecientes se proporciona en la Figura S1.

Resultado primario Tabla 2. Tabla 2. Resultados clínicos en pacientes que recibieron plasma puedes comprar renova online convalescente en comparación con Placebo.

Figura 2. Figura 2., Resultados puedes comprar renova online clínicos entre pacientes tratados con plasma convalescente en comparación con Placebo. La distribución del estado clínico de acuerdo con la escala ordinal se muestra a los 30 días, 14 días y 7 días después de la intervención.En el día 30, no se observó una diferencia significativa entre el grupo de plasma convaleciente y el grupo placebo en la distribución de los resultados clínicos de acuerdo con la escala ordinal (proporción de probabilidades, 0,83;, La suposición de la razón de probabilidades proporcionales para el resultado primario se apoyó en los resultados no significativos de la prueba de Brant (P = 0,34).

Después del ajuste por sexo, antecedentes de EPOC y antecedentes de consumo de tabaco, la odds ratio para puedes comprar renova online la puntuación en la escala ordinal entre los grupos de plasma convaleciente y placebo fue de 0,92 (IC 95%, 0,59 a 1,42. P=0,70). Resultados secundarios puedes comprar renova online Figura 3.

Figura 3. Tiempo de Muerte o Mejora después del Tratamiento con Plasma Convalescente o Placebo., Se muestran las estimaciones de fracaso de Kaplan–Meier del tiempo desde la intervención (administración de plasma convaleciente o placebo) hasta la muerte o la mejora en al menos dos categorías en la escala ordinal o el alta hospitalaria. La escala ordinal, una versión adaptada de la escala clínica de la Organización Mundial de la Salud, tiene seis categorías mutuamente excluyentes que van desde la categoría 1 (muerte) a la categoría puedes comprar renova online 6 (descargada con pleno retorno a la función física basal).La mortalidad a 30 días fue del 10,96% (25 de 228 pacientes) en el grupo plasmático convaleciente y 11.,El 43% (12 de 105) en el grupo placebo, para una diferencia de riesgo de −0.46 puntos porcentuales (IC del 95%, −7.8 6.8).

No se observaron diferencias significativas entre grupos en el estado clínico en la escala ordinal ni en el día 7 (odds ratio, 0,88. IC del 95%, 0,58 puedes comprar renova online a 1,34) ni en el día 14 (odds ratio, 1,00. IC del 95%, 0,65 a 1,55) (Figura 2 y Tabla S2).

La mediana del tiempo desde la puedes comprar renova online inscripción hasta el alta hospitalaria fue de 13 días (intervalo intercuartílico, de 8 a 30) en el grupo de plasma convaleciente y de 12 días (intervalo intercuartílico, de 7 a 30) en el grupo placebo (cociente de riesgos secundarios, 0,99. IC del 95%, 0,75 a 1,32)., A lo largo del ensayo, la proporción de ingresos en UCI y requerimientos de soporte ventilatorio invasivo fue del 53,9% (123 de 228 pacientes) y del 26,8% (61 de 228 pacientes), respectivamente, en el grupo plasmático convaleciente y del 60% (63 de 105 pacientes) y del 22,9% (24 de 105 pacientes), respectivamente, en el grupo placebo. No se observaron diferencias significativas en el tiempo hasta la muerte o en puedes comprar renova online el tiempo hasta la mejoría clínica de al menos dos categorías en la escala ordinal o el alta hospitalaria (Figura 3 y Tabla 2).

No se observaron diferencias en los niveles de ferritina y dímero d entre los grupos de pacientes al día 14., Aunque los títulos medios basales fueron idénticos, los pacientes que recibieron plasma convaleciente tuvieron niveles totales de anticuerpos skin care que fueron más altos en el día 2 que los niveles en los pacientes que recibieron placebo. No se observaron diferencias en los títulos de anticuerpos en los días 7 o 14 (Tabla S3). Análisis de subgrupos puedes comprar renova online Los análisis de subgrupos previamente especificados no sugirieron ningún efecto creíble de subgrupos.

Plasma de convalecientes parece estar asociado con un peor resultado clínico en el subgrupo de pacientes menores de 65 años de edad. Sin embargo, el resto de los análisis puedes comprar renova online de resultados para este subgrupo no mostraron resultados similares (Fig., S2 y S3). En el apéndice suplementario se proporcionan análisis del resultado primario y de la mejoría clínica de al menos dos categorías ordinales en relación con los títulos de anticuerpos totales y neutralizantes en los depósitos de plasma infundidos.

Resultados de puedes comprar renova online seguridad Los acontecimientos adversos relacionados con la infusión fueron ligeramente más frecuentes en el grupo plasmático convaleciente (4,8%. 11 de 228 pacientes) que en el grupo placebo (1,9%. 2 de puedes comprar renova online 105 pacientes) (odds ratio, 2,62.

IC 95%, 0,57 a 12,04). Cinco pacientes en el grupo de plasma convaleciente y ninguno en el grupo placebo tuvieron reacciones febriles no hemolíticas., No se encontraron diferencias significativas en la incidencia global puedes comprar renova online de acontecimientos adversos (odds ratio, 1,21. IC del 95%, 0,74 a 1,95) o acontecimientos adversos graves (Tabla 2 y Tabla S4).Participantes Se incluyeron adultos asintomáticos (≥18 años de edad) que tenían antecedentes recientes de exposición de contacto cercano a un paciente de caso confirmado por PCR con skin care products (es decir, >15 minutos dentro de 2 m, hasta 7 días antes de la inscripción), que no tenían síntomas similares a skin care products durante las 2 semanas antes de la inscripción, y,, un trabajador de atención médica, un contacto de hogar, un trabajador de hogar de ancianos o un residente de hogar de ancianos).

Los candidatos al ensayo se probaron mediante ensayo de PCR para detectar la infección por skin care al inicio del estudio. Se incluyeron candidatos con una prueba de PCR negativa o positiva puedes comprar renova online al inicio del estudio para evaluar el efecto profiláctico y preventivo del tratamiento con hidroxicloroquina, respectivamente. Todos los criterios de elegibilidad se enumeran en el Apéndice Suplementario y el protocolo de ensayo, ambos disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM.org., Diseño y supervisión de ensayos Este fue un ensayo abierto, fase 3, aleatorizado por clústeres realizado del 17 de marzo al 28 de abril de 2020, durante las primeras etapas del brote de skin care products, en tres de las nueve regiones administrativas de salud en Cataluña, España (población objetivo total, 4.206.440) (Fig.

S1 en el apéndice puedes comprar renova online suplementario). Los candidatos a los ensayos fueron evaluados con el uso del registro electrónico del sistema nacional de información sanitaria.13 El ensayo fue apoyado por la campaña de crowdfunding YoMeCorono (https://www.yomecorono.,Por lo tanto, es necesario que el usuario tenga acceso directo a la información sobre cómo utilizar la información. Laboratorios RubiÃ3 puedes comprar renova online donado y se suministra la hidroxicloroquina (Dolquine).

Los patrocinadores no tuvieron ninguna función en la realización del ensayo, el análisis o la decisión de presentar el manuscrito para su publicación. El protocolo del ensayo y las modificaciones posteriores fueron aprobados por el puedes comprar renova online comité de revisión institucional del Hospital Germans Trias i Pujol y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Todos los participantes proporcionaron su consentimiento informado por escrito., Procedimientos de ensayo Definimos grupos de ensayos (llamados anillos) de personas sanas (contactos) que estaban epidemiológicamente vinculadas a un paciente de caso PCR positivo con skin care products (paciente de caso índice).

Todos los contactos en un anillo se sometieron simultáneamente a aleatorización de clúster (en una proporción 1. 1) al grupo de hidroxicloroquina o puedes comprar renova online al grupo de atención habitual. Los contactos en el primer grupo recibieron hidroxicloroquina (Dolquina) a una dosis de 800 mg el día 1, seguido de 400 mg una vez al día durante 6 días.

El régimen de dosificación se basó en simulaciones farmacocinéticas., Los contactos en el grupo de atención puedes comprar renova online habitual no recibieron terapia específica. Después de la aleatorización de clústeres, verificamos los criterios de selección de candidatos individuales, obtuvimos el consentimiento informado y revelamos las asignaciones de grupos de ensayo. De acuerdo con las directrices nacionales, todos los contactos fueron puedes comprar renova online puestos en cuarentena.

Todos los contactos fueron visitados en el hogar o en el lugar de trabajo el día 1 (inscripción) y el día 14 (medición del resultado final) para la evaluación del estado de salud y la recolección de hisopos nasofaríngeos. Los síntomas fueron monitoreados por teléfono los días 3 y 7., Los contactos en los que los síntomas se desarrollaron en cualquier momento fueron visitados en el hogar dentro de las 24 horas para la evaluación del estado de salud y la recolección de puedes comprar renova online hisopos nasofaríngeos. La seguridad (es decir, la frecuencia y la gravedad de los eventos adversos), la adherencia a la medicación (es decir, el tratamiento y el número de dosis tomadas) y el cruce (es decir, la conversión no planificada de la atención habitual a hidroxicloroquina) se evaluaron con el uso de informes de contacto recopilados en entrevistas telefónicas los días 3, 7 y 28., Todas las pruebas de hisopos nasofaríngeos para el skin care y los análisis para determinar la carga viral fueron realizados por técnicos que no tenían conocimiento de los resultados previos de la PCR, las asignaciones de los grupos de ensayo y la respuesta.

La amplificación de PCR se basó en el 2019 Novel skin care Real-Time RT [reverse transcriptase]–PCR Diagnostic Panel directrices de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.14 Para la cuantificación, se construyó una curva estándar con el uso de diluciones en serie 1:5 de un plásmido skin care (con concentración conocida) y se ejecutó en paralelo con 300 muestras de estudio., La precisión de la estimación cualitativa (es decir, valores de umbral de ciclo [Ct]) se determinó mediante correlación con la medida cuantitativa en 300 muestras (Fig. S2). El coeficiente de correlación entre los dos métodos fue de 0,93, lo que permitió el uso de datos de CT cualitativos para estimar la carga viral en los contactos.

La detección de anticuerpos IgM e IgG se realizó mediante análisis de sangre en la punta del dedo en la visita del día 14 con el uso de una prueba rápida (VivaDiag skin care products).,15 Resultados El resultado principal fue el inicio de un episodio de skin care products sintomático confirmado por PCR, definido como enfermedad sintomática (al menos uno de los siguientes síntomas. Fiebre, tos, dificultad para respirar, mialgia, dolor de cabeza, dolor de garganta, nuevo trastorno olfativo o del gusto o diarrea) y una prueba de RT-PCR positiva para el skin care. El resultado primario se evaluó en todos los contactos asintomáticos, independientemente del resultado de PCR basal.

En un análisis post hoc, exploramos el resultado por separado en los contactos con una prueba de PCR basal positiva y aquellos con una prueba de PCR basal negativa., El tiempo hasta el evento primario se definió como el número de días hasta el inicio de la enfermedad sintomática desde la fecha de exposición y desde la fecha de aleatorización. El resultado secundario fue la incidencia de infección por skin care, definida como la detección RT-PCR de skin care en una muestra nasofaríngea o la presencia de cualquiera de los síntomas antes mencionados compatible con skin care products. La razón de este resultado fue abarcar las definiciones de skin care products utilizadas en otros lugares.,12,16 Los contactos hospitalizados o fallecidos y cuyos registros hospitalarios y vitales incluían a skin care products como el diagnóstico principal (incluida la confirmación de la PCR) también fueron considerados para los resultados primarios y secundarios.

Análisis estadístico Con un objetivo de la inscripción de 95 grupos por prueba group17 ― 15 contactos por clúster y de correlación intraclase de 1.,0 ― el diseño inicial proporciona una potencia de 90% para detectar una entre-grupo diferencia de 10 puntos porcentuales en la incidencia de PCR-confirmado, sintomático skin care products, con una incidencia esperada del 5% en la hidroxicloroquina grupo y el 15% en el grupo de atención habitual. Debido a la limitada información disponible en marzo de 2020 sobre el tamaño del grupo y la incidencia de skin care products después de la exposición, el protocolo preespecificó una reestimación del tamaño de la muestra en el análisis intermedio. La reestimación tenía como objetivo mantener la capacidad (a 80% de potencia) para detectar una diferencia entre grupos de 3.,5 puntos porcentuales en la incidencia de eventos de resultado primario (3.0% en el grupo de hidroxicloroquina y 6.5% en el grupo de atención habitual), produciendo 320 grupos por grupo de ensayo con 3.5 contactos por grupo, una correlación intraclase de 1.0 y ninguna provisión para cruce.

El análisis de eficacia primario se realizó en la población de intención de tratar. Se aplicó imputación múltiple por ecuaciones encadenadas para tener en cuenta los datos faltantes.18,19 La suposición de que faltaban valores no observados al azar se consideró apropiada porque no pudimos encontrar ningún patrón entre los valores faltantes.,20 Se realizó un análisis de caso completo y un análisis por protocolo como análisis de sensibilidad. La incidencia acumulada de los resultados del ensayo se comparó a nivel individual con el uso de un modelo de regresión binomial con errores estándar sándwich robustos para tener en cuenta la agrupación dentro de los clústeres.21 Se definió un modelo lineal generalizado con una distribución binomial y una función log-link para estimar la relación de riesgo como medida de efecto.22 Los análisis se ajustaron para las variables basales de edad, sexo, región geográfica y tiempo de exposición., Se realizaron análisis preespecificados adicionales para evaluar la consistencia de los efectos del tratamiento en subgrupos definidos de acuerdo con la carga viral del contacto al inicio, la carga viral del paciente de caso índice, el lugar de exposición y el tiempo de exposición al paciente de caso índice.

Los intervalos de confianza notificados no se han ajustado para comparaciones múltiples y no se pueden utilizar para inferir efectos. Las curvas de supervivencia según el grupo de ensayo para los resultados del tiempo hasta el evento se compararon con el uso de un modelo de riesgos proporcionales de Cox con un término de fragilidad a nivel de clúster para ajustar la agrupación.,23 El umbral de significancia se estableció en un valor alfa de dos caras de 0,05, a menos que se indique lo contrario. Todos los análisis estadísticos se realizaron con software R, versión 3.6.2.24Pacientes Figura 1.

Figura 1. Inscripción y aleatorización. De los 1114 pacientes a los que se evaluó su elegibilidad, 1062 se sometieron a aleatorización.

541 se asignaron al grupo de remdesivir y 521 al grupo placebo (población con intención de tratar) (Figura 1). 159 (15,0%) se clasificaron como con enfermedad de leve a moderada y 903 (85,0%) se encontraban en el estrato de enfermedad grave., De los asignados a recibir remdesivir, 531 pacientes (98,2%) recibieron el tratamiento asignado. Cincuenta y dos pacientes se interrumpió el tratamiento con remdesivir antes del día 10 debido a un acontecimiento adverso o un acontecimiento adverso grave distinto de la muerte y 10 retiraron el consentimiento.

De los asignados para recibir placebo, 517 pacientes (99.2%) recibieron placebo como asignado. Setenta pacientes interrumpieron el placebo antes del día 10 debido a un acontecimiento adverso o un acontecimiento adverso grave distinto de la muerte y 14 retiraron el consentimiento., Un total de 517 pacientes en el grupo de remdesivir y 508 en el grupo de placebo completaron el ensayo hasta el día 29, se recuperaron o murieron. Catorce pacientes que recibieron remdesivir y 9 que recibieron placebo terminaron su participación en el ensayo antes del día 29.

Un total de 54 de los pacientes que estaban en el estrato de leve a moderado en la aleatorización se determinó posteriormente para cumplir con los criterios para la enfermedad grave, lo que resultó en 105 pacientes en el estrato de la enfermedad de leve a moderada y 957 en el estrato grave., La población tratada incluyó 1048 pacientes que recibieron el tratamiento asignado (532 en el grupo de remdesivir, incluido un paciente que había sido asignado aleatoriamente a placebo y recibió remdesivir, y 516 en el grupo de placebo). Tabla 1. Tabla 1.

Características Demográficas y Clínicas de los Pacientes en Baseline. La edad media de los pacientes fue de 58,9 años, y el 64,4% eran varones (Tabla 1). Sobre la base de la evolución de la epidemiología de skin care products durante el ensayo, el 79,8% de los pacientes se inscribieron en centros de América del Norte, el 15,3% en Europa y 4.,9% en Asia (cuadro S1 del apéndice suplementario).

En general, 53.3% de los pacientes eran blancos, 21.3% eran negros, 12.7% eran asiáticos y 12.7% fueron designados como otros o no reportados. 250 (23.5%) eran hispanos o latinos. La mayoría de los pacientes tenían uno (25.9%) o dos o más (54.5%) de las condiciones coexistentes previamente especificadas en la inscripción, más comúnmente hipertensión (50.2%), obesidad (44.8%) y diabetes mellitus tipo 2 (30.3%).

La mediana del número de días entre el inicio de los síntomas y la aleatorización fue de 9 (rango intercuartílico, de 6 a 12) (Tabla S2). Un total de 957 pacientes (90.,1%) tenían enfermedad grave en el momento de la inscripción. 285 pacientes (26,8%) cumplieron los criterios de categoría 7 en la escala ordinal, 193 (18,2%) categoría 6, 435 (41,0%) categoría 5 y 138 (13,0%) categoría 4.

Once pacientes (1,0%) no tenían datos de escala ordinal en el momento de la inscripción. Todos estos pacientes interrumpieron el estudio antes del tratamiento. Durante el estudio, 373 pacientes (35,6% de los 1048 pacientes en la población tratada) recibieron hidroxicloroquina y 241 (23,0%) recibieron un glucocorticoide (Tabla S3).

Resultado primario Figura 2. Figura 2. Somos una empresa especializada en el desarrollo de soluciones tecnológicas., Las estimaciones de recuperación acumulativa se muestran en la población general (Panel A), en pacientes con una puntuación basal de 4 en la escala ordinal (no recibir oxígeno.

Panel B), en aquellos con una puntuación basal de 5 (recibir oxígeno. Panel C), en aquellos con una puntuación basal de 6 (recibir oxígeno de alto flujo o ventilación mecánica no invasiva. Panel D), y en aquellosTabla 2.

Tabla 2. Resultados generales y según puntaje en la escala ordinal en la población con intención de tratar., Figura 3. Figura 3.

Tiempo de recuperación según el subgrupo. Los anchos de los intervalos de confianza no se han ajustado en función de la multiplicidad y, por lo tanto, no se pueden utilizar para inferir los efectos del tratamiento. La raza y el grupo étnico fueron reportados por los pacientes.Los pacientes en el grupo de remdesivir tuvieron un tiempo de recuperación más corto que los pacientes en el grupo placebo (mediana, 10 días, en comparación con 15 días.

Ratio de tasa para la recuperación, 1,29. Intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,12 a 1,49. P<0,001) (Figura 2 y Tabla 2)., En el estrato de la enfermedad grave (957 pacientes) la mediana del tiempo hasta la recuperación fue de 11 días, en comparación con 18 días (rate ratio para la recuperación, 1,31.

IC 95%, 1,12 a 1,52) (Tabla S4). La ratio de tasas de recuperación fue mayor entre los pacientes con una puntuación ordinal basal de 5 (rate ratio de recuperación, 1,45. IC del 95%.

1,18 a 1,79). Entre los pacientes con una puntuación basal de 4 y aquellos con una puntuación basal de 6, las estimaciones de ratio de tasas de recuperación fueron 1,29 (IC del 95%:, Para aquellos que recibieron ventilación mecánica o ECMO al momento de la inscripción (puntuación ordinal de referencia de 7), la tasa de recuperación fue de 0,98 (IC 95%, 0,70 a 1,36). En la Tabla S11 se proporciona información sobre las interacciones del tratamiento con la puntuación ordinal basal como variable continua.

Se realizó un análisis de ajuste de la puntuación ordinal basal como covariable para evaluar el efecto general (del porcentaje de pacientes en cada categoría de puntuación ordinal al inicio) sobre el resultado primario. Este análisis ajustado produjo una estimación tratamiento-efecto similar (rate ratio para la recuperación, 1,26. IC 95%, 1.,09 a 1,46).

Los pacientes que se sometieron a aleatorización durante los primeros 10 días después de la aparición de los síntomas tuvieron un ratio de tasa de recuperación de 1,37 (IC 95%, 1,14 a 1,64), mientras que los pacientes que se sometieron a aleatorización más de 10 días después de la aparición de los síntomas tuvieron un ratio de tasa de recuperación de El beneficio de remdesivir fue mayor cuando se administró anteriormente en la enfermedad, aunque el beneficio persistió en la mayoría de los análisis de la duración de los síntomas (Tabla S6)., Los análisis de sensibilidad en los que se censuraron los datos al uso notificado más temprano de glucocorticoides o hidroxicloroquina aún mostraron eficacia de remdesivir (9,0 días hasta la recuperación con remdesivir frente a 14,0 días hasta la recuperación con placebo. Ratio de tasas, 1,28. IC del 95%, 1,09 a 1,50, y 10,0 frente a 16,0, Resultado secundario clave Las probabilidades de mejoría en la puntuación de la escala ordinal fueron mayores en el grupo de remdesivir, según lo determinado por un modelo de probabilidades proporcionales en la visita al día 15, que en el grupo placebo (probabilidades de mejora, 1,5.

IC del 95%, 1,2 a 1,9, ajustado según la gravedad de la enfermedad) (Tabla 2 S7). La mortalidad Kaplan–Meier estimaciones de la mortalidad por día 15 fueron de 6,7% en el remdesivir grupo y el 11,9% en el grupo placebo (hazard ratio, de 0,55. IC del 95%, de 0,36 a 0,83).

Las estimaciones para el día 29 fueron de 11,4% y el 15,2% en los dos grupos, respectivamente (hazard ratio, de 0,73. IC 95% 0.52 a 1.03)., Las diferencias entre grupos en la mortalidad variaron considerablemente según la gravedad basal (Tabla 2), observándose la mayor diferencia entre los pacientes con una puntuación ordinal basal de 5 (cociente de riesgo, 0,30. IC del 95%, 0,14 a 0,64).

En la Tabla S11 se proporciona información sobre las interacciones del tratamiento con la puntuación ordinal basal con respecto a la mortalidad. Resultados secundarios adicionales Tabla 3. Tabla 3.

Resultados secundarios adicionales., Los pacientes del grupo de remdesivir tuvieron un tiempo más corto para la mejora de una o dos categorías en la escala ordinal desde el inicio que los pacientes del grupo placebo (mejora en una categoría. Mediana, 7 vs. 9 días.

Ratio de tasas para la recuperación, 1,23. IC del 95%, 1,08 a 1,41. Mejora en dos categorías.

Mediana, 11 vs. Los pacientes del grupo de remdesivir tuvieron un tiempo de alta más corto o una puntuación de alerta temprana nacional de 2 o menor que los del grupo placebo (mediana, 8 días vs. 12 días.

Cociente de riesgo, 1,27. IC del 95%, 1,10 a 1,46)., La duración inicial de la estancia hospitalaria fue más corta en el grupo de remdesivir que en el grupo de placebo (mediana, 12 días frente a 17 días). El 5% de los pacientes en el grupo de remdesivir fueron readmitidos en el hospital, en comparación con el 3% en el grupo de placebo.

Entre los 913 pacientes que recibieron oxígeno al momento de la inscripción, los del grupo de remdesivir continuaron recibiendo oxígeno durante menos días que los pacientes del grupo placebo (mediana, 13 días vs., 21 días), y la incidencia de nuevo uso de oxígeno entre los pacientes que no estaban recibiendo oxígeno en el momento de la inscripción fue menor en el grupo de remdesivir que en el grupo de placebo (incidencia, 36% [IC 95%, 26 a 47] vs. 44% [IC 95%, 33 a 57]). Para los 193 pacientes que recibieron ventilación no invasiva u oxígeno de alto flujo en el momento de la inscripción, la mediana de la duración del uso de estas intervenciones fue de 6 días en los grupos de remdesivir y placebo., Entre los 573 pacientes que no estaban recibiendo ventilación no invasiva, oxígeno de alto flujo, ventilación invasiva o ECMO al inicio, la incidencia de nueva ventilación no invasiva o uso de oxígeno de alto flujo fue menor en el grupo de remdesivir que en el grupo placebo (17% [IC 95%, 13 a 22] frente al 24% [IC 95%, 19 a 30]).

Entre los 285 pacientes que estaban recibiendo ventilación mecánica o ECMO en el momento de la inscripción, los pacientes en el grupo de remdesivir recibieron estas intervenciones durante menos días posteriores que los del grupo placebo (mediana, 17 días vs., 20 días), y la incidencia de ventilación mecánica nueva o uso de ECMO entre los 766 pacientes que no estaban recibiendo estas intervenciones en el momento de la inscripción fue menor en el grupo de remdesivir que en el grupo de placebo (13% [IC 95%, 10 a 17] vs. 23% [IC 95%, 19 a 27]) (Tabla 3). Resultados de seguridad En la población tratada, se produjeron acontecimientos adversos graves en 131 de 532 pacientes (24,6%) en el grupo de remdesivir y en 163 de 516 pacientes (31,6%) en el grupo de placebo (Tabla S17).

Hubo 47 acontecimientos adversos graves de insuficiencia respiratoria en el grupo de remdesivir (8.,8% de pacientes), incluyendo insuficiencia respiratoria aguda y la necesidad de intubación endotraqueal, y 80 en el grupo placebo (15.5% de pacientes) (Tabla S19). Los investigadores no consideraron que las muertes estuvieran relacionadas con la asignación de tratamiento. Los acontecimientos adversos de grado 3 o 4 se produjeron antes del día 29 en 273 pacientes (51,3%) en el grupo de remdesivir y en 295 (57,2%) en el grupo de placebo (Tabla S18).

Los investigadores consideraron que 41 acontecimientos estaban relacionados con remdesivir y 47 acontecimientos con placebo (Tabla S17)., Los acontecimientos adversos no serios más frecuentes que ocurrieron en al menos el 5% de todos los pacientes incluyeron disminución de la tasa de filtración glomerular, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del recuento de linfocitos, insuficiencia respiratoria, anemia, pirexia, hiperglucemia, aumento del nivel de creatinina en sangre y aumento del nivel de glucosa en sangre (Tabla S20). La incidencia de estos acontecimientos adversos fue generalmente similar en los grupos de remdesivir y placebo. Crossover Después de que la junta de monitoreo de datos y seguridad recomendara que se proporcionara el informe preliminar de análisis primario al patrocinador, los datos sobre un total de 51 pacientes (4.,8% del total de la inscripción de estudio) — 16 (3.0%) en el remdesivir grupo y los 35 años (6.7%) en el grupo placebo — fueron cegados.

26 (74.3%) de aquellos en el grupo placebo, cuyos datos fueron cegados recibieron remdesivir. Los análisis de sensibilidad en los que se evaluaron los datos no cegados (los pacientes cuyas asignaciones de tratamiento no estaban cegados tenían sus datos censurados en el momento del desbloqueo) y los cruzados (los pacientes del grupo placebo tratados con remdesivir tenían sus datos censurados al inicio del tratamiento con remdesivir) arrojaron resultados similares a los del análisis primario (Tabla S9).Tabla de población de ensayo 1., Tabla 1. Características de los participantes en el ensayo ARNm-1273 en la inscripción.

Los 45 participantes inscritos recibieron su primera vacunación entre el 16 de marzo y el 14 de abril de 2020 (Fig. S1). Tres participantes no recibieron la segunda vacunación, incluyendo uno en el grupo de 25-μg que tenía urticaria en ambas piernas, con el inicio 5 días después de la primera vacunación, y dos (uno en el grupo de 25-μg y otro en el grupo de 250-μg) que omitieron la segunda ventana de vacunación debido al aislamiento, Todos continuaron asistiendo a visitas de prueba programadas.

Las características demográficas de los participantes en la inscripción se proporcionan en la Tabla 1. Seguridad de la vacuna No se observaron acontecimientos adversos graves y no se cumplieron normas de detención de ensayos previamente especificadas. Como se señaló anteriormente, un participante en el grupo de 25-μg fue retirado debido a un evento adverso no solicitado, urticaria transitoria, que se consideró relacionado con la primera vacunación.

Figura 1. Figura 1. Eventos adversos sistémicos y locales.

La gravedad de los acontecimientos adversos solicitados se calificó como leve, moderada o grave (ver Tabla S1).,Después de la primera vacunación, los eventos adversos sistémicos solicitados fueron notificados por 5 participantes (33%) en el grupo de 25-μg, 10 (67%) en el grupo de 100-μg y 8 (53%) en el grupo de 250-μg. Todos fueron de gravedad leve o moderada (Figura 1 y Tabla S2). Los acontecimientos adversos sistémicos solicitados fueron más frecuentes después de la segunda vacunación y ocurrieron en 7 de 13 participantes (54%) en el grupo de 25-μg, los 15 en el grupo de 100-μg y los 14 en el grupo de 250-μg, con 3 de esos participantes (21%) informando uno o más acontecimientos graves.

Ninguno de los participantes tuvo fiebre después de la primera vacunación., Después de la segunda vacunación, ninguno de los participantes en el grupo de 25-μg, 6 (40%) en el grupo de 100-μg y 8 (57%) en el grupo de 250-μg notificaron fiebre. Uno de los eventos (temperatura máxima, 39.6°C) en el grupo de 250-μg se clasificó grave. (En el Apéndice Complementario se proporcionan detalles adicionales sobre eventos adversos para ese participante.) Los eventos adversos locales, cuando están presentes, fueron casi todos leves o moderados, y el dolor en el lugar de la inyección fue común., En ambas vacunas, los eventos adversos sistémicos y locales solicitados que ocurrieron en más de la mitad de los participantes incluyeron fatiga, escalofríos, dolor de cabeza, mialgia y dolor en el sitio de la inyección.

La evaluación de los valores de laboratorio clínico de seguridad de grado 2 o superior y los eventos adversos no solicitados no revelaron patrones de preocupación (Apéndice complementario y Tabla S3). Tabla de respuestas de anticuerpos de unión skin care 2. Tabla 2.

Respuestas de ensayo de inmunogenicidad humoral media geométrica al ARNm-1273 en participantes y en muestras de suero convaleciente. Figura 2. Figura 2., skin care Anticuerpo y Neutralización Respuestas.

Se muestran los títulos de IgG de ensayo inmunosorbente ligado a enzimas (ELISA) de punto final recíproco medio geométrico a S-2P (Panel A) y dominio de unión al receptor (Panel B), respuestas PsVNA ID50 (Panel C) y respuestas PRNT80 del renova vivo (Panel D). En los paneles A y B, las cajas y las barras horizontales denotan el rango intercuartílico (IQR) y el área mediana bajo la curva (AUC), respectivamente. Los puntos finales de bigotes son iguales a los valores máximos y mínimos por debajo o por encima de la mediana ±1.5 veces el IQR., El panel de suero convaleciente incluye muestras de 41 participantes.

Puntos rojos indican las 3 muestras que también fueron probadas en el ensayo PRNT. Los otros 38 especímenes fueron utilizados para calcular estadísticas resumidas para la gráfica de caja en el panel de suero convaleciente. En el panel C, las cajas y las barras horizontales denotan IQR y ID50 mediana, respectivamente.

Los puntos finales de bigotes son iguales a los valores máximos y mínimos por debajo o por encima de la mediana ±1.5 veces el IQR. En el panel de suero convaleciente, los puntos rojos indican las 3 muestras que también fueron probadas en el ensayo PRNT., Los otros 38 especímenes se utilizaron para calcular estadísticas resumidas para el diagrama de caja en el panel convaleciente. En el Panel D, las cajas y las barras horizontales denotan IQR y PRNT80 mediana, respectivamente.

Los puntos finales de bigotes son iguales a los valores máximos y mínimos por debajo o por encima de la mediana ±1.5 veces el IQR. Las tres muestras de suero convaleciente también se probaron en ensayos ELISA y PsVNA. Debido a la naturaleza intensiva del ensayo PRNT, para este informe preliminar, los resultados de PRNT solo estaban disponibles para los grupos de dosis de 25-μg y 100-μg.,Los títulos medios geométricos (GMT) de anticuerpos de unión a S-2P aumentaron rápidamente después de la primera vacunación, con seroconversión en todos los participantes al día 15 (Tabla 2 y Figura 2A).

Las respuestas dependientes de la dosis a la primera y segunda vacunación fueron evidentes. Las respuestas de anticuerpos específicos del dominio de unión a receptores fueron similares en patrón y magnitud (Figura 2B)., Para ambos ensayos, la magnitud mediana de las respuestas de anticuerpos después de la primera vacunación en los grupos de dosis de 100-μg y 250-μg fue similar a la magnitud mediana en las muestras de suero convalecientes, y en todos los grupos de dosis la magnitud mediana después de la segunda vacunación fue en el cuartil superior, Los GMTs de ELISA de S-2P en el día 57 (299.751 [intervalo de confianza del 95 % {CI}, 206.071 a 436.020] en el grupo de 25-μg, 782.719 [IC del 95 %, 619.310 a 989.244] en el grupo de 100-μg y 1.192.154 [IC del 95 %, 924.878 a 1.536.669] en el grupoCI, 81.543 a 247.768]). Respuestas de neutralización del skin care Ningún participante tuvo respuestas detectables de PsVNA antes de la vacunación.

Después de la primera vacunación, se detectaron respuestas de PsVNA en menos de la mitad de los participantes, y se observó un efecto de dosis (dilución inhibitoria al 50% [ID50]. Figura 2C, Fig., S8, y Tabla 2. 80% de dilución inhibitoria [ID80].

Fig. S2 y Tabla S6). Sin embargo, después de la segunda vacunación, se identificaron respuestas a PsVNA en muestras de suero de todos los participantes.

Las respuestas más bajas fueron en el grupo de dosis de 25-μg, con una media geométrica ID50 de 112,3 (IC 95%, 71,2 a 177,1) en el día 43. Las respuestas más altas en los grupos de 100-μg y 250-μg fueron similares en magnitud (media geométrica ID50, 343,8 [IC 95%, 261,2, Estas respuestas fueron similares a los valores en la mitad superior de la distribución de valores para muestras de suero convaleciente. Antes de la vacunación, ningún participante tuvo una neutralización detectable del 80% del renova vivo a la concentración sérica más alta probada (dilución 1:8) en el ensayo PRNT.

En el dÃa 43, se detectó una actividad neutralizante de renova de tipo salvaje capaz de reducir la infectividad del skin care en un 80% o más (PRNT80) en todos los participantes, con respuestas geométicas medias de PRNT80 de 339.7 (IC 95%, 184.0 a 627.1) en el grupo de 25-üg y, Las respuestas medias neutralizantes del PRNT80 fueron generalmente iguales o superiores a los valores de las tres muestras de suero convaleciente analizadas en este ensayo. Se observó un buen acuerdo dentro y entre los valores de los ensayos de unión para S-2P y el dominio de unión al receptor y la actividad neutralizante medida por PsVNA y PRNT (Figs. S3 a S7), que proporciona soporte ortogonal para cada ensayo en la caracterización de la respuesta humoral inducida por el ARNm-1273.

Respuestas de la célula T skin care Las dosis del ¼ g 25-Î y del ¼ g 100-Î provocaron respuestas de la célula T CD4 (Figs., S9 y S10) que en la estimulación por grupos de péptidos específicos de S estaban fuertemente sesgados hacia la expresión de citocinas Th1 (factor de necrosis tumoral α >. Interleucina 2 >. Interferón γ), con una expresión mínima de citocinas de células T auxiliares tipo 2 (Th2) (interleucina 4 e interleucina 13).

Las respuestas de células T CD8 a S-2P se detectaron a niveles bajos después de la segunda vacunación en el grupo de dosis de 100-μg (Fig. S11).Es hora de cambiar la forma en que pensamos sobre la sensibilidad de las pruebas para skin care products., La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la comunidad científica se centran actualmente casi exclusivamente en la sensibilidad de las pruebas, una medida de qué tan bien un ensayo individual puede detectar moléculas de proteínas virales o ARN. Críticamente, esta medida descuida el contexto de cómo se está utilizando la prueba.

Sin embargo, cuando se trata de la amplia selección que los Estados Unidos necesitan tan desesperadamente, el contexto es fundamental., La pregunta clave no es qué tan bien las moléculas pueden ser detectadas en una sola muestra, sino qué tan eficazmente las infecciones pueden ser detectadas en una población por el uso repetido de una prueba dada como parte de una estrategia de prueba general - la sensibilidad del régimen de prueba.Un régimen de pruebas regulares funciona como una especie de filtro skin care products, al identificar, aislar y, por lo tanto, filtrar a las personas infectadas actualmente, incluidas aquellas que son asintomáticas., Medir la sensibilidad de un régimen de prueba o filtro nos requiere considerar una prueba en contexto. Con qué frecuencia se usa, a quién se aplica, cuándo en el curso de una infección funciona, y si sus resultados se devuelven a tiempo para prevenir la propagación.1-3Pruebas de alta frecuencia con baja sensibilidad analítica versus pruebas de baja frecuencia con alta sensibilidad analítica. La trayectoria de infección de una persona (línea azul) se muestra en el contexto de dos regímenes de vigilancia (círculos) con diferente sensibilidad analítica., El ensayo de baja sensibilidad analítica se administra con frecuencia y el ensayo de alta sensibilidad analítica con poca frecuencia.

Ambos regímenes de prueba detectan la infección (círculos anaranjados), pero solo la prueba de alta frecuencia la detecta durante la ventana de transmisión (sombreado), a pesar de su menor sensibilidad analítica, lo que lo convierte en un filtro más efectivo. La ventana durante la cual la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) detecta infecciones antes de la infectividad (verde) es corta, mientras que la ventana postinfecciosa correspondiente pero detectable por PCR (violeta) es larga.,Pensar en el impacto en términos de usos repetidos es un concepto familiar para los médicos y las agencias reguladoras. Es invocado cada vez que medimos la eficacia de un régimen de tratamiento en lugar de una sola dosis., Con los casos de skin care products acelerándose o estancándose en gran parte del mundo, necesitamos urgentemente cambiar nuestra atención de un enfoque estrecho en la sensibilidad analítica de una prueba (el límite inferior de su capacidad para detectar correctamente pequeñas concentraciones de moléculas en una muestra) a la medida más relevante de la sensibilidad de un régimen de prueba para detectar infecciones (la probabilidad, Una prueba de punto de atención que fuera lo suficientemente económica como para usarse con frecuencia tendría una alta sensibilidad para detectar infecciones a tiempo para actuar, sin tener que cumplir con el límite analítico de detección de referencia (véase el diagrama).Las pruebas que necesitamos son fundamentalmente diferentes de las pruebas clínicas que se utilizan actualmente, y deben evaluarse de manera diferente.

Las pruebas clínicas están diseñadas para su uso con personas sintomáticas, no necesitan ser de bajo costo y requieren una alta sensibilidad analítica para devolver un diagnóstico clínico definitivo dado una única oportunidad de probar., Por el contrario, las pruebas utilizadas en regímenes de vigilancia efectivos destinados a reducir la prevalencia poblacional de un renova respiratorio necesitan devolver los resultados rápidamente para limitar la diseminación asintomática y deben ser lo suficientemente baratos y fáciles de ejecutar para permitir pruebas frecuentes - varias veces por semana. La transmisión de skin care parece ocurrir días después de la exposición, cuando la carga viral alcanza su punto máximo.,4 Este momento aumenta la importancia de una alta frecuencia de prueba, porque la prueba debe usarse al comienzo de una infección para detener la propagación hacia adelante, y reduce la importancia de alcanzar los límites moleculares muy bajos de detección de las pruebas estándar. Después de la recolección, las muestras de PCR normalmente requieren transporte a un laboratorio centralizado con personal de expertos, lo que aumenta los costos, reduce la frecuencia y puede retrasar los resultados uno o más días., El costo y el esfuerzo necesarios para hacerse la prueba con una prueba estándar significan que la mayoría de las personas en los Estados Unidos nunca han recibido una, y los tiempos de respuesta lentos significan que incluso cuando el enfoque de vigilancia actual identifica a las personas infectadas, aún pueden propagar la infección durante días antes de la notificación, lo que limita elLos Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) estimaron en junio de 2020 que había 10 veces más casos de skin care products en los Estados Unidos que los detectados.,5 En otras palabras, a pesar de la sensibilidad analítica muy alta de las pruebas de diagnóstico desplegadas para la vigilancia, los regímenes de prueba de hoy tienen en el mejor de los casos solo un 10% de sensibilidad para detectar infecciones y están fallando como filtros de skin care products.Además, la cola larga bien descrita de la positividad del ARN después de la etapa transmisible significa que muchas, si no la mayoría, personas cuyas infecciones se detectan durante la vigilancia de rutina utilizando pruebas de alta sensibilidad analítica pero de baja frecuencia ya no son infecciosas en el momento de la detección (ver diagrama).,2 De hecho, una investigación reciente realizada por el New York Times encontró que en Massachusetts y Nueva York, más del 50% de las infecciones identificadas por la vigilancia basada en PCR tenían valores umbral del ciclo de PCR en los 30 años medios a superiores, lo que indica bajos recuentos de ARN viral.

Aunque tales recuentos bajos podrían implicar una infección temprana o una etapa tardía, la larga duración de la cola ARN-positiva sugiere que la mayoría de las personas infectadas están siendo identificadas después de que el período infeccioso ha pasado., Fundamentalmente para la economía, también significa que miles de personas están siendo enviadas a cuarentenas de 10 días después de pruebas de ARN positivas a pesar de haber pasado ya la etapa transmisible de la infección.Para un filtro de skin care products eficaz que detenga esta pandemia, necesitamos pruebas que puedan permitir regímenes que capturen la mayoría de las infecciones mientras aún son infecciosas. Estas pruebas existen hoy en día en forma de pruebas rápidas de antígeno de flujo lateral, y las pruebas rápidas de flujo lateral basadas en la tecnología de edición de genes CRISPR están en el horizonte., Tales pruebas son baratas (<. $ 5), se pueden producir en decenas de millones o más por semana, y podrían realizarse en casa, abriendo la puerta a los regímenes de filtro skin care products efectivos.

Las pruebas de antígeno de flujo lateral no tienen un paso de amplificación, por lo que sus límites analíticos de detección son 100 o 1000 veces más altos que los de la prueba de referencia, pero eso es en gran medida intrascendente si el objetivo es identificar a las personas que actualmente están transmitiendo renova. El skin care es un renova que crece rápidamente dentro del cuerpo, por lo que cuando una prueba de PCR de referencia se vuelve positiva, el renova está en crecimiento exponencial., En ese momento, probablemente pasen horas, no días, antes de que el renova crezca en órdenes de magnitud, alcanzando los umbrales de detección de las pruebas de punto de atención baratas y rápidas disponibles actualmente. Es después de este punto, cuando las personas tendrían resultados positivos en ambas pruebas, que se espera que se vuelvan infecciosas (ver diagrama).Creemos que los regímenes de pruebas de vigilancia que pueden cortar suficientes cadenas de transmisión para reducir la propagación de la comunidad deben complementar, no reemplazar, nuestras pruebas de diagnóstico clínico actuales., Las estrategias imaginativas pueden aprovechar ambos tipos de pruebas, utilizando pruebas frecuentes, baratas y rápidas a escala para mitigar brotes,1-3 con resultados positivos confirmados utilizando una segunda prueba rápida dirigida a una proteína diferente, o utilizando una prueba de PCR de referencia.

Las campañas de sensibilización pública también deben comunicar que cualquier prueba negativa no implica necesariamente una declaración de salud limpia, con el fin de fomentar el distanciamiento social continuo y el uso de máscaras.,La autorización de uso de emergencia (EUA) a finales de agosto de la FDA de Abbott BinaxNOW, la primera prueba de antígeno rápida, sin instrumentos para recibir un EUA, fue un paso en la dirección correcta. El proceso de aprobación hizo hincapié en la alta sensibilidad de la prueba para identificar a las personas cuando su infección es más probable que sea transmisible, relajando así el límite de detección requerido en dos órdenes de magnitud desde el punto de referencia de PCR. Estas pruebas rápidas ahora deben desarrollarse y aprobarse para su uso en el hogar a fin de permitir verdaderos regímenes de vigilancia a nivel comunitario para el skin care.,Actualmente, no existe una vía de la FDA para que las pruebas sean evaluadas y aprobadas para su uso en un régimen en lugar de como una prueba única o por su potencial de salud pública para reducir la transmisión comunitaria.

La lente reguladora sigue centrada exclusivamente en las pruebas de diagnóstico clínico, pero se podrían aplicar nuevas métricas para evaluar las pruebas a la luz de un marco epidemiológico si su propósito declarado es reducir la prevalencia comunitaria del renova. En dicha vía de aprobación, se esperarían y evaluarían adecuadamente las compensaciones entre la frecuencia, los límites de detección y el tiempo de respuesta.,1-3Para derrotar a skin care products, creemos que la FDA, los CDC, los Institutos Nacionales de Salud y otros deben fomentar evaluaciones estructuradas de las pruebas en el contexto de los regímenes de prueba planificados para identificar aquellos que proporcionarán los mejores filtros de skin care products. El uso frecuente de pruebas baratas, simples y rápidas logrará ese objetivo, incluso si sus sensibilidades analíticas son muy inferiores a las de las pruebas de referencia.1 Tal régimen puede ayudarnos a detener a skin care products en sus pistas..

What may interact with Renova?

  • medicines or other preparations that may dry your skin such as benzoyl peroxide or salicylic acid
  • medicines that increase your sensitivity to sunlight such as tetracycline or sulfa drugs

This list may not describe all possible interactions. Give your health care provider a list of all the medicines, herbs, non-prescription drugs, or dietary supplements you use. Also tell them if you smoke, drink alcohol, or use illegal drugs. Some items may interact with your medicine.

Theavit renova forte

¿Te preguntas cómo evitar theavit renova forte que tus gafas se empañen cuando tu máscara está encendida?. No busque más. Si hemos aprendido una cosa a theavit renova forte lo largo de la pandemia de skin care products, es la importancia de usar una máscara.

Innumerables estudios han demostrado en los últimos ocho meses que el uso de una barrera protectora sobre la nariz y la boca, ya sea una máscara quirúrgica de tejido estándar o un respirador N95, puede disminuir significativamente las probabilidades de contraer y transmitir enfermedades. Además, algunas investigaciones muestran que enmascarar puede reducir la gravedad de una infección si una persona enmascarada contrae skin care products., Pero aunque las máscaras pueden salvar vidas, pueden ser incómodas, a menudo cambiando sus patrones de respiración y empañando sus gafas cuando la respiración se escapa a través de la parte superior de la máscara. Entre las personas que optan por no usar una máscara para prevenir la propagación de skin care products, muchos citan la incomodidad como una razón clave.Wesley Wilson, un inmunólogo tumoral en theavit renova forte Pennsylvania, sabe lo molesto que puede ser cuando sus gafas se empañan.

Dice que el empañamiento es "definitivamente un problema" entre sus colegas del hospital, que necesitan usar gafas protectoras y máscaras quirúrgicas mientras están en el trabajo., Afortunadamente, también han recogido algunos hacks útiles para mantener su visión clara mientras usan una máscara con gafas.#1. Use Tape"Si tiene que mantener su máscara encendida durante horas, la cinta theavit renova forte funciona como un encanto", dice Wilson. Esto se aplica especialmente a los profesionales de la salud en su práctica que están obligados a mantener sus máscaras en todo momento, excepto durante el almuerzo.

"Si te estás poniendo la máscara y quitándola mucho, la cinta probablemente no sea práctica, pero dos pequeños trozos de cinta en las mejillas mantienen la máscara ajustada más cerca de tu cara y el aire caliente de tus gafas", dice.,#2. Ajuste la máscara a su FaceWhile alguna fuga de aire es de esperar, usar una máscara que se ajusta de forma segura a su cara evitará vidrio empañamiento y filtrar el renova más eficaz ya theavit renova forte que menos aire está entrando o saliendo. Encuentre máscaras quirúrgicas o N95 que vienen con un puente nasal, una pieza pequeña y flexible de metal o plástico que permita que la máscara se ajuste más a los contornos de su cara.

Los puentes nasales se pueden coser dentro de las máscaras o colocar en el frente.,Leer más. ¿Por qué se siente como theavit renova forte usted no puede respirar dentro de su mascarilla # 3. Ajuste su MaskAccording a la Academia Americana de Oftalmología, un ajuste menor en cómo usa su máscara podría ser suficiente para evitar la niebla también.

Simplemente tire de la máscara sobre su nariz y descanse sus gafas encima theavit renova forte de su máscara facial. Mientras la máscara esté colocada cerca de su cara, esto debería evitar que el aire caliente se salga.#4. Rocíe su GlassesA ex jugador de hockey sobre hielo, Wilson dice que la visera protectora debajo de su casco a menudo se empañaría con aire caliente mientras estaba en el hielo durante los juegos., Al igual que un buceador oceánico, usaría una solución de nebulización o un aerosol de desempañamiento (como este) para mantener su visera libre de niebla.

El mismo concepto se aplica theavit renova forte a la niebla de anteojos causada por el enmascaramiento, dice. "Puedes comprar un spray o puedes hacer el tuyo propio con crema de afeitar o jabón y agua", dice Wilson. "Limpiar un poco de crema de afeitar en sus gafas y luego limpiarlo los cubrirá con un compuesto similar que altera la tensión superficial que evita la niebla.”.

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Además, algunas investigaciones muestran que enmascarar puede reducir la gravedad de una infección si una persona enmascarada contrae skin care products., Pero aunque las máscaras pueden salvar vidas, pueden ser incómodas, a menudo cambiando sus patrones de respiración y empañando sus gafas cuando la respiración se escapa a través de la parte superior de la máscara. Entre las personas que optan por no usar una máscara para prevenir la propagación de skin care products, muchos citan la puedes comprar renova online incomodidad como una razón clave.Wesley Wilson, un inmunólogo tumoral en Pennsylvania, sabe lo molesto que puede ser cuando sus gafas se empañan. Dice que el empañamiento es "definitivamente un problema" entre sus colegas del hospital, que necesitan usar gafas protectoras y máscaras quirúrgicas mientras están en el trabajo., Afortunadamente, también han recogido algunos hacks útiles para mantener su visión clara mientras usan una máscara con gafas.#1. Use Tape"Si tiene que mantener su máscara encendida durante horas, la cinta funciona como un encanto", dice puedes comprar renova online Wilson.

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Vaporesso renova zero vainas de reemplazo

Pacientes Figura precios de renova walmart 1 vaporesso renova zero vainas de reemplazo. Figura 1. Inscripción y vaporesso renova zero vainas de reemplazo aleatorización. De los 1107 pacientes que fueron evaluados para la elegibilidad, 1063 se sometieron a aleatorización. 541 fueron asignados al grupo de remdesivir y 522 al grupo vaporesso renova zero vainas de reemplazo de placebo (Figura 1).

De los asignados a recibir remdesivir, 531 pacientes (98,2%) recibieron el tratamiento asignado. Cuarenta y nueve pacientes fueron interrumpidos el tratamiento con remdesivir antes del día 10 debido a un acontecimiento adverso o un acontecimiento adverso grave distinto vaporesso renova zero vainas de reemplazo de la muerte (36 pacientes) o porque el paciente retiró el consentimiento (13). De los asignados para recibir placebo, 518 pacientes (99.,2%) recibió placebo según lo asignado. Cincuenta y tres pacientes interrumpieron el placebo antes del vaporesso renova zero vainas de reemplazo día 10 debido a un acontecimiento adverso o un acontecimiento adverso grave distinto de la muerte (36 pacientes), porque el paciente retiró el consentimiento (15) o porque se encontró que el paciente no era elegible para la inscripción en el ensayo (2). Al 28 de abril de 2020, un total de 391 pacientes en el grupo de remdesivir y 340 en el grupo de placebo habían completado el ensayo hasta el día 29, se habían recuperado o fallecido.

Ocho pacientes que recibieron remdesivir y 9 que recibieron placebo terminaron su participación en el ensayo antes del día 29., Hubo 132 pacientes en el grupo de remdesivir y 169 en el grupo de placebo que no se vaporesso renova zero vainas de reemplazo habían recuperado y no habían completado la visita de seguimiento del día 29. La población de análisis incluyó 1059 pacientes para los cuales tenemos al menos algunos datos posbásica disponibles (538 en el grupo de remdesivir y 521 en el grupo de placebo). Cuatro de los 1063 pacientes no se incluyeron en el análisis primario porque no se disponía vaporesso renova zero vainas de reemplazo de datos posteriores a la base de datos en el momento de la congelación de la base de datos. Tabla 1. Tabla 1 vaporesso renova zero vainas de reemplazo.

Características Demográficas y Clínicas en Baseline. La edad media vaporesso renova zero vainas de reemplazo de los pacientes fue de 58,9 años y 64.,El 3% eran varones (Tabla 1). Sobre la base de la evolución de la epidemiología de skin care products durante el ensayo, el 79,8% de los pacientes se inscribieron en centros de América del Norte, el 15,3% en Europa y el 4,9% en Asia (Tabla S1). En general, 53.2% de vaporesso renova zero vainas de reemplazo los pacientes eran blancos, 20.6% eran negros, 12.6% eran asiáticos y 13.6% fueron designados como otros o no reportados. 249 (23.4%) eran hispanos o latinos.

La mayoría de los pacientes tenían uno (27.0%) o dos o más (52.1%) de las condiciones coexistentes previamente especificadas en la inscripción, más comúnmente hipertensión (49.6%), obesidad (37.0%) y diabetes mellitus tipo 2 (29.7%)., La mediana del número de días entre el inicio de los síntomas y la aleatorización fue de 9 (rango intercuartílico, de 6 a 12). Novecientos cuarenta y tres (88,7%) pacientes tenían enfermedad grave en el momento de la inscripción como vaporesso renova zero vainas de reemplazo se define en el Apéndice Complementario. 272 (25,6%) pacientes cumplieron con los criterios de categoría 7 en la escala ordinal, 197 (18,5%) categoría 6, 421 (39,6%) categoría 5 y 127 (11,9%) categoría 4. Hubo 46 (4.3%) pacientes que no tenían datos de escala ordinal en el momento de la inscripción vaporesso renova zero vainas de reemplazo. No se observaron desequilibrios sustanciales en las características basales entre el grupo de remdesivir y el grupo placebo.

Resultado primario vaporesso renova zero vainas de reemplazo Figura 2. Figura 2., Somos una empresa especializada en el desarrollo de soluciones tecnológicas. Las estimaciones vaporesso renova zero vainas de reemplazo de recuperación acumulativa se muestran en la población general (Panel A), en pacientes con una puntuación basal de 4 en la escala ordinal (no recibir oxígeno. Panel B), en aquellos con una puntuación basal de 5 (recibir oxígeno. Panel C), en aquellos con una puntuación basal de 6 (recibir oxígeno de vaporesso renova zero vainas de reemplazo alto flujo o ventilación mecánica no invasiva.

Panel D), y Tabla 2. Tabla 2., Resultados vaporesso renova zero vainas de reemplazo generales y según puntaje en la escala ordinal en la población con intención de tratar. Figura 3. Figura 3 vaporesso renova zero vainas de reemplazo. Tiempo de recuperación según el subgrupo.

Los anchos de los intervalos de confianza no se han ajustado vaporesso renova zero vainas de reemplazo en función de la multiplicidad y, por lo tanto, no se pueden utilizar para inferir los efectos del tratamiento. La raza y el grupo étnico fueron reportados por los pacientes. Los pacientes en vaporesso renova zero vainas de reemplazo el grupo de remdesivir tuvieron un tiempo de recuperación más corto que los pacientes en el grupo de placebo (mediana, 11 días, en comparación con 15 días. Relación de tasa para la recuperación, 1,32. 95% intervalo de confianza [IC], 1,12 vaporesso renova zero vainas de reemplazo a 1,55.

P<0.,001. 1059 pacientes (Figura 2 y Tabla 2). Entre los pacientes con una puntuación ordinal basal de 5 (421 pacientes), la tasa de recuperación fue de 1,47 vaporesso renova zero vainas de reemplazo (IC del 95%. 1,17 a 1,84). Entre los pacientes con una puntuación basal de 4 (127 pacientes) y aquellos con una puntuación basal de 6 (197 pacientes), la tasa de recuperación estimada fue de 1,38 (IC del vaporesso renova zero vainas de reemplazo 95%.

0,94 a Para aquellos que recibieron ventilación mecánica o ECMO al momento de la inscripción (puntuaciones ordinales de referencia de 7. 272 pacientes), la tasa de recuperación fue de 0,95 (IC 95%, 0,64 a 1,42)., Una vaporesso renova zero vainas de reemplazo prueba de interacción del tratamiento con la puntuación basal en la escala ordinal no fue significativa. Se realizó un análisis de ajuste de la puntuación ordinal basal como variable de estratificación para evaluar el efecto general (del porcentaje de pacientes en cada categoría de puntuación ordinal al inicio) sobre el resultado primario. Este análisis ajustado vaporesso renova zero vainas de reemplazo produjo una estimación tratamiento-efecto similar (rate ratio para la recuperación, 1,31. IC 95%, 1,12 a 1,54.

1017 pacientes) vaporesso renova zero vainas de reemplazo. La Tabla S2 del Apéndice Complementario muestra los resultados según el estrato de gravedad basal de leve a moderado en comparación con grave., Los pacientes que se sometieron a aleatorización durante los primeros 10 días después del inicio de los síntomas tuvieron un ratio de tasa para la recuperación de 1,28 (IC 95%, 1,05 a 1,57. 664 pacientes), mientras que los pacientes que se sometieron a aleatorización más de 10 días después del inicio de los síntomas tuvieron un ratio de tasa para la Resultado secundario clave Las probabilidades de mejora vaporesso renova zero vainas de reemplazo en la puntuación de la escala ordinal fueron mayores en el grupo de remdesivir, según lo determinado por un modelo de probabilidades proporcionales en la visita al día 15, que en el grupo de placebo (probabilidades de mejora, 1,50. IC del 95%, 1,18 a 1.,91. P=0,001.

844 pacientes) (Tabla 2 y Fig. S5). La mortalidad fue numéricamente menor en el grupo de remdesivir que en el grupo de placebo, pero la diferencia no fue significativa (razón de riesgo para la muerte, 0,70. IC del 95%, 0,47 a 1,04. 1059 pacientes).

El Kaplan–Meier estimaciones de la mortalidad a los 14 días fueron de 7,1% y el 11,9% en el remdesivir y placebo, respectivamente (Tabla 2). Las estimaciones de Kaplan–Meier de la mortalidad por 28 días no son reportadas en este análisis preliminar, dado el gran número de pacientes que todavía tenían que completar el día 29 visitas., Un análisis con ajuste para la puntuación ordinal basal como variable de estratificación mostró una razón de riesgo para la muerte de 0,74 (IC 95%, 0,50 a 1,10). Resultados de seguridad Se produjeron acontecimientos adversos graves en 114 pacientes (21,1%) en el grupo de remdesivir y 141 pacientes (27,0%) en el grupo de placebo (Tabla S3). Los investigadores del sitio consideraron que 4 acontecimientos (2 en cada grupo) estaban relacionados con remdesivir o placebo. Hubo 28 acontecimientos adversos graves del fracaso respiratorio en el grupo de remdesivir (el 5,2% de pacientes) y 42 en el grupo del placebo (el 8,0% de pacientes)., La insuficiencia respiratoria aguda, la hipotensión, la neumonía viral y la lesión renal aguda fueron ligeramente más comunes entre los pacientes del grupo placebo.

No se consideraron muertes relacionadas con la asignación de tratamiento, según lo juzgado por los investigadores del sitio. Se produjeron acontecimientos adversos de grado 3 o 4 en 156 pacientes (28,8%) en el grupo de remdesivir y en 172 en el grupo de placebo (33,0%) (Tabla S4). Los acontecimientos adversos más frecuentes en el grupo de remdesivir fueron anemia o disminución de la hemoglobina (43 acontecimientos [7.9%], en comparación con 47 [9.,en el grupo placebo). Lesión renal aguda, disminución de la tasa de filtración glomerular estimada o aclaramiento de creatinina, o aumento de la creatinina en sangre (40 eventos [7.40 en comparación con 38 [7.30 pirexia (27 eventos [5.0], en comparación con 17 [3.30 hiperglucemia o aumento del nivel de glucosa en sangre (22 eventos [4.10 en comparación con 17aminotransferasa, o ambos (22 eventos [4,1 %], en comparación con 31 [5,9 %])., De lo contrario, no se encontró que la incidencia de eventos adversos fuera significativamente diferente entre el grupo de remdesivir y el grupo placebo.Tabla de población de ensayo 1. Tabla 1.

Características de los participantes en el ensayo ARNm-1273 en la inscripción. Los 45 participantes inscritos recibieron su primera vacunación entre el 16 de marzo y el 14 de abril de 2020 (Fig. S1)., Tres participantes no recibieron la segunda vacunación, incluyendo uno en el grupo de 25-μg que tenía urticaria en ambas piernas, con el inicio 5 días después de la primera vacunación, y dos (uno en el grupo de 25-μg y otro en el grupo de 250-μg) que omitieron la segunda ventana de vacunación debido al aislamiento Todos continuaron asistiendo a visitas de prueba programadas. Las características demográficas de los participantes en la inscripción se proporcionan en la Tabla 1., Seguridad de la vacuna No se observaron acontecimientos adversos graves y no se cumplieron normas de detención de ensayos previamente especificadas. Como se señaló anteriormente, un participante en el grupo de 25-μg fue retirado debido a un evento adverso no solicitado, urticaria transitoria, que se consideró relacionado con la primera vacunación.

Figura 1. Figura 1. Eventos adversos sistémicos y locales. La gravedad de los acontecimientos adversos solicitados se calificó como leve, moderada o grave (ver Tabla S1).,Después de la primera vacunación, los eventos adversos sistémicos solicitados fueron notificados por 5 participantes (33%) en el grupo de 25-μg, 10 (67%) en el grupo de 100-μg y 8 (53%) en el grupo de 250-μg. Todos fueron de gravedad leve o moderada (Figura 1 y Tabla S2).

Los acontecimientos adversos sistémicos solicitados fueron más frecuentes después de la segunda vacunación y ocurrieron en 7 de 13 participantes (54%) en el grupo de 25-μg, los 15 en el grupo de 100-μg y los 14 en el grupo de 250-μg, con 3 de esos participantes (21%) informando uno o más acontecimientos graves. Ninguno de los participantes tuvo fiebre después de la primera vacunación., Después de la segunda vacunación, ninguno de los participantes en el grupo de 25-μg, 6 (40%) en el grupo de 100-μg y 8 (57%) en el grupo de 250-μg notificaron fiebre. Uno de los eventos (temperatura máxima, 39.6°C) en el grupo de 250-μg se clasificó grave. (En el Apéndice Complementario se proporcionan detalles adicionales sobre eventos adversos para ese participante.) Los eventos adversos locales, cuando están presentes, fueron casi todos leves o moderados, y el dolor en el lugar de la inyección fue común., En ambas vacunas, los eventos adversos sistémicos y locales solicitados que ocurrieron en más de la mitad de los participantes incluyeron fatiga, escalofríos, dolor de cabeza, mialgia y dolor en el sitio de la inyección. La evaluación de los valores de laboratorio clínico de seguridad de grado 2 o superior y los eventos adversos no solicitados no revelaron patrones de preocupación (Apéndice complementario y Tabla S3).

Tabla de respuestas de anticuerpos de unión skin care 2. Tabla 2. Respuestas de ensayo de inmunogenicidad humoral media geométrica al ARNm-1273 en participantes y en muestras de suero convaleciente. Figura 2. Figura 2., skin care Anticuerpo y Neutralización Respuestas.

Se muestran los títulos de IgG de ensayo inmunosorbente ligado a enzimas (ELISA) de punto final recíproco medio geométrico a S-2P (Panel A) y dominio de unión al receptor (Panel B), respuestas PsVNA ID50 (Panel C) y respuestas PRNT80 del renova vivo (Panel D). En los paneles A y B, las cajas y las barras horizontales denotan el rango intercuartílico (IQR) y el área mediana bajo la curva (AUC), respectivamente. Los puntos finales de bigotes son iguales a los valores máximos y mínimos por debajo o por encima de la mediana ±1.5 veces el IQR., El panel de suero convaleciente incluye muestras de 41 participantes. Puntos rojos indican las 3 muestras que también fueron probadas en el ensayo PRNT. Los otros 38 especímenes fueron utilizados para calcular estadísticas resumidas para la gráfica de caja en el panel de suero convaleciente.

En el panel C, las cajas y las barras horizontales denotan IQR y ID50 mediana, respectivamente. Los puntos finales de bigotes son iguales a los valores máximos y mínimos por debajo o por encima de la mediana ±1.5 veces el IQR. En el panel de suero convaleciente, los puntos rojos indican las 3 muestras que también fueron probadas en el ensayo PRNT., Los otros 38 especímenes se utilizaron para calcular estadísticas resumidas para el diagrama de caja en el panel convaleciente. En el Panel D, las cajas y las barras horizontales denotan IQR y PRNT80 mediana, respectivamente. Los puntos finales de bigotes son iguales a los valores máximos y mínimos por debajo o por encima de la mediana ±1.5 veces el IQR.

Las tres muestras de suero convaleciente también se probaron en ensayos ELISA y PsVNA. Debido a la naturaleza intensiva del ensayo PRNT, para este informe preliminar, los resultados de PRNT solo estaban disponibles para los grupos de dosis de 25-μg y 100-μg.,Los títulos medios geométricos (GMT) de anticuerpos de unión a S-2P aumentaron rápidamente después de la primera vacunación, con seroconversión en todos los participantes al día 15 (Tabla 2 y Figura 2A). Las respuestas dependientes de la dosis a la primera y segunda vacunación fueron evidentes. Las respuestas de anticuerpos específicos del dominio de unión a receptores fueron similares en patrón y magnitud (Figura 2B)., Para ambos ensayos, la magnitud mediana de las respuestas de anticuerpos después de la primera vacunación en los grupos de dosis de 100-μg y 250-μg fue similar a la magnitud mediana en las muestras de suero convalecientes, y en todos los grupos de dosis la magnitud mediana después de la segunda vacunación fue en el cuartil superior, Los GMTs de ELISA de S-2P en el día 57 (299.751 [intervalo de confianza del 95 % {CI}, 206.071 a 436.020] en el grupo de 25-μg, 782.719 [IC del 95 %, 619.310 a 989.244] en el grupo de 100-μg y 1.192.154 [IC del 95 %, 924.878 a 1.536.669] en el grupoCI, 81.543 a 247.768]). Respuestas de neutralización del skin care Ningún participante tuvo respuestas detectables de PsVNA antes de la vacunación.

Después de la primera vacunación, se detectaron respuestas de PsVNA en menos de la mitad de los participantes, y se observó un efecto de dosis (dilución inhibitoria al 50% [ID50]. Figura 2C, Fig., S8, y Tabla 2. 80% de dilución inhibitoria [ID80]. Fig. S2 y Tabla S6).

Sin embargo, después de la segunda vacunación, se identificaron respuestas a PsVNA en muestras de suero de todos los participantes. Las respuestas más bajas fueron en el grupo de dosis de 25-μg, con una media geométrica ID50 de 112,3 (IC 95%, 71,2 a 177,1) en el día 43. Las respuestas más altas en los grupos de 100-μg y 250-μg fueron similares en magnitud (media geométrica ID50, 343,8 [IC 95%, 261,2, Estas respuestas fueron http://jeffreymetcalfe.com/commercial/lukes-liquors/ similares a los valores en la mitad superior de la distribución de valores para muestras de suero convaleciente. Antes de la vacunación, ningún participante tuvo una neutralización detectable del 80% del renova vivo a la concentración sérica más alta probada (dilución 1:8) en el ensayo PRNT. En el dÃa 43, se detectó una actividad neutralizante de renova de tipo salvaje capaz de reducir la infectividad del skin care en un 80% o más (PRNT80) en todos los participantes, con respuestas geométicas medias de PRNT80 de 339.7 (IC 95%, 184.0 a 627.1) en el grupo de 25-üg y, Las respuestas medias neutralizantes del PRNT80 fueron generalmente iguales o superiores a los valores de las tres muestras de suero convaleciente analizadas en este ensayo.

Se observó un buen acuerdo dentro y entre los valores de los ensayos de unión para S-2P y el dominio de unión al receptor y la actividad neutralizante medida por PsVNA y PRNT (Figs. S3 a S7), que proporciona soporte ortogonal para cada ensayo en la caracterización de la respuesta humoral inducida por el ARNm-1273. Respuestas de la célula T skin care Las dosis del ¼ g 25-Î y del ¼ g 100-Î provocaron respuestas de la célula T CD4 (Figs., S9 y S10) que en la estimulación por grupos de péptidos específicos de S estaban fuertemente sesgados hacia la expresión de citocinas Th1 (factor de necrosis tumoral α >. Interleucina 2 >. Interferón γ), con una expresión mínima de citocinas de células T auxiliares tipo 2 (Th2) (interleucina 4 e interleucina 13).

Las respuestas de células T CD8 a S-2P se detectaron a niveles bajos después de la segunda vacunación en el grupo de dosis de 100-μg (Fig. S11).,Diseño y supervisión del ensayo El ensayo RECOVERY fue diseñado para evaluar los efectos de los posibles tratamientos en pacientes hospitalizados con skin care products en 176 organizaciones del Servicio Nacional de Salud en el Reino Unido y contó con el apoyo del Instituto Nacional de Investigación en Salud Red de Investigación Clínica. (Los detalles sobre este ensayo se proporcionan en el Apéndice Suplementario, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.) El ensayo está siendo coordinado por el Departamento de Salud de la Población de Nuffield en la Universidad de Oxford, el patrocinador del ensayo., Aunque la aleatorización de los pacientes para recibir dexametasona, hidroxicloroquina o lopinavir, ritonavir ahora se ha detenido, el ensayo continúa la aleatorización a grupos que reciben azitromicina, tocilizumab o plasma convaleciente. Los pacientes hospitalizados eran elegibles para el ensayo si tenían sospecha clínica o confirmación de laboratorio de infección por el skin care y no tenían antecedentes médicos que, en opinión del médico tratante, pudieran poner a los pacientes en riesgo sustancial si fueran a participar en el ensayo., Inicialmente, el reclutamiento se limitaba a pacientes que tenían al menos 18 años de edad, pero el límite de edad se eliminó a partir del 9 de mayo de 2020. Las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia eran elegibles.

Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes o de un representante legal si no pudieron proporcionar el consentimiento. El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con los principios de las pautas de buenas prácticas clínicas de la Conferencia Internacional de Armonización y fue aprobado por la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido y el Comité de Ética de Investigación de Cambridge East., El protocolo con su plan de análisis estadístico está disponible en NEJM.org y en el sitio web del ensayo en www.recoverytrial.net. La versión inicial del manuscrito fue redactada por los primeros y últimos autores, desarrollada por el comité de redacción y aprobada por todos los miembros del comité directivo del ensayo. Los financiadores no tuvieron ninguna función en el análisis de los datos, en la preparación o aprobación del manuscrito, o en la decisión de presentar el manuscrito para su publicación., Los primeros y últimos miembros del comité de redacción responden por la integridad y precisión de los datos y por la fidelidad del ensayo al protocolo y al plan de análisis estadístico. Aleatorización Recopilamos datos de referencia utilizando un formulario de informe de casos basado en la Web que incluía datos demográficos, el nivel de apoyo respiratorio, las principales enfermedades coexistentes, la idoneidad del tratamiento de ensayo para un paciente en particular y la disponibilidad de tratamiento en el sitio de ensayo.

La aleatorización se realizó con el uso de un sistema basado en Web con ocultación de la asignación de grupo de ensayo., Se asignó a los pacientes elegibles y consentidos en una proporción 2:1 para recibir el estándar habitual de atención solo o el estándar habitual de atención más dexametasona oral o intravenosa (a una dosis de 6 mg una vez al día) durante un máximo de 10 días (o hasta el alta hospitalaria si antes) o para recibir uno de los otros tratamientos adecuados En algunos pacientes, la dexametasona no estaba disponible en el hospital en el momento de la inscripción o el médico gerente consideró que estaba definitivamente indicada o definitivamente contraindicada., Estos pacientes fueron excluidos de la entrada en la comparación aleatorizada entre dexametasona y el cuidado habitual y, por lo tanto, no se incluyeron en este informe. El tratamiento asignado aleatoriamente fue prescrito por el clínico tratante. Los pacientes y los miembros locales del personal del ensayo conocían los tratamientos asignados. Procedimientos Se debía completar un único formulario de seguimiento en línea cuando los pacientes fueron dados de alta o habían muerto o a los 28 días después de la aleatorización, lo que ocurriera primero., Se registró información sobre la adherencia de los pacientes al tratamiento asignado, la recepción de otros tratamientos de ensayo, la duración del ingreso, la recepción de soporte respiratorio (con duración y tipo), la recepción de soporte renal y el estado vital (incluida la causa de la muerte). Además, obtuvimos datos de rutina de atención médica y registro, incluyendo información sobre el estado vital (con fecha y causa de muerte), alta hospitalaria y terapia de apoyo respiratorio y renal., Medidas de resultado El resultado principal fue la mortalidad por cualquier causa dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización.

Se especificaron análisis adicionales a los 6 meses. Los resultados secundarios fueron el tiempo hasta el alta hospitalaria y, entre los pacientes que no recibieron ventilación mecánica invasiva en el momento de la aleatorización, la posterior recepción de ventilación mecánica invasiva (incluida la oxigenación de la membrana extracorpórea) o la muerte., Otros resultados clínicos preespecificados incluyeron mortalidad específica por causa, recepción de hemodiálisis renal o hemofiltración, arritmia cardíaca mayor (registrada en un subgrupo) y recepción y duración de la ventilación. Análisis estadístico Como se indica en el protocolo, no se pudieron estimar los tamaños de muestra apropiados cuando se planificaba el ensayo al comienzo de la pandemia de skin care products., A medida que avanzaba el ensayo, el comité directivo del ensayo, cuyos miembros desconocían los resultados de las comparaciones del ensayo, determinó que si la mortalidad a 28 días era del 20%, la inscripción de al menos 2000 pacientes en el grupo de dexametasona y 4000 en el grupo de atención habitual proporcionaría una potencia de al menos 90% a un valor P bilateral, En consecuencia, el 8 de junio de 2020, el comité directivo cerró el reclutamiento para el grupo de dexametasona, ya que la inscripción había superado los pacientes 2000. Para el resultado primario de la mortalidad a 28 días, se utilizó la razón de riesgo de la regresión de Cox para estimar la razón de la tasa de mortalidad. Entre los pocos pacientes (0,1%) que no habían sido seguidos durante 28 días en el momento del corte de datos el 6 de julio de 2020, los datos fueron censurados en esa fecha o el día 29 si el paciente ya había sido dado de alta., Es decir, en ausencia de información en contrario, se suponía que estos pacientes habían sobrevivido durante 28 días.

Las curvas de supervivencia de Kaplan se construyeron para mostrar la mortalidad acumulada durante el período de 28 días. La regresión Cox se utilizó para analizar el resultado secundario del alta hospitalaria en 28 días, con censura de los datos del día 29 para los pacientes que habían fallecido durante la hospitalización., Para el resultado secundario compuesto preespecificado de ventilación mecánica invasiva o muerte dentro de los 28 días (entre los pacientes que no estaban recibiendo ventilación mecánica invasiva al azar), no estaba disponible la fecha exacta de ventilación mecánica invasiva, por lo que se utilizó un modelo de regresión log-binomial para estimar la relación de riesgo. Tabla 1. Tabla 1. Características de los pacientes en línea de base, según la asignación de tratamiento y nivel de apoyo respiratorio.

A través del juego de azar en la aleatorización no estratificada, la edad media fue 1.,1 años mayor entre los pacientes del grupo de dexametasona que entre los del grupo de atención habitual (Tabla 1). Para dar cuenta de este desequilibrio en un factor pronóstico importante, las estimaciones de las relaciones de tasa se ajustaron para la edad basal en tres categorías (<70 años, 70 a 79 años, y ≥80 años). Este ajuste no se especificó en la primera versión del plan de análisis estadístico, sino que se añadió una vez que el desequilibrio en la edad se hizo evidente. Los resultados sin ajuste por edad (correspondientes a la primera versión del plan de análisis) se presentan en el apéndice suplementario., Se realizaron análisis especificados del resultado primario en cinco subgrupos, definidos por características al azar. Edad, sexo, nivel de soporte respiratorio, días desde el inicio de los síntomas y riesgo de mortalidad previsto a 28 días.

(Una vez que se haya completado la recopilación de datos, se llevará a cabo otro análisis de subgrupos previamente especificado con respecto a la raza.) En subgrupos preespecificados, estimamos ratios de tasa (o ratios de riesgo en algunos análisis) y sus intervalos de confianza utilizando modelos de regresión que incluyeron un término de interacción entre la asignación del tratamiento y el subgrupo de interés., Las pruebas de Chi-cuadrado para la tendencia lineal en las estimaciones de registro específicas del subgrupo se realizaron de acuerdo con el plan previamente especificado. Todos los valores P son de dos caras y se muestran sin ajuste para múltiples pruebas. Todos los análisis se realizaron de acuerdo con el principio de intención de tratar. La base de datos completa está en manos del equipo de ensayo, que recopiló los datos de los sitios de ensayo y realizó los análisis en el Departamento de Salud de la Población de Nuffield, Universidad de Oxford.,Diseño y supervisión del ensayo Realizamos un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la profilaxis postexposición con hidroxicloroquina después de la exposición a skin care products.12 Asignamos aleatoriamente participantes en una proporción 1. 1 para recibir hidroxicloroquina o placebo.

Los participantes habían conocido la exposición (por informe del participante) a una persona con skin care products confirmado por laboratorio, ya sea como contacto familiar, un trabajador de atención médica o una persona con otras exposiciones ocupacionales., La inscripción al juicio comenzó el 17 de marzo de 2020, con un umbral de elegibilidad para inscribirse dentro de los 3 días posteriores a la exposición. El objetivo era intervenir antes del período medio de incubación de 5 a 6 días. Debido al acceso limitado a pruebas rápidas, los trabajadores sanitarios podrían inscribirse inicialmente sobre la base de una exposición presunta de alto riesgo a pacientes con pruebas pendientes. Sin embargo, el 23 de marzo, la elegibilidad se cambió a exposición a una persona con un ensayo positivo de reacción de la cadena de la polimerasa (PCR) para el skin care, con, Este ensayo fue aprobado por la junta de revisión institucional de la Universidad de Minnesota y se llevó a cabo bajo una solicitud de investigación de nuevos medicamentos de la Administración de Alimentos y Medicamentos. En Canadá, el ensayo fue aprobado por Health Canada.

Las aprobaciones de ética se obtuvieron del Instituto de Investigación del Centro de Salud de la Universidad McGill, la Universidad de Manitoba y la Universidad de Alberta., Participantes Se incluyeron participantes que tuvieron exposición doméstica u ocupacional a una persona con skin care products confirmado a una distancia de menos de 6 pies durante más de 10 minutos mientras no usaban mascarilla ni protector para los ojos (exposición de alto riesgo) o mientras usaban mascarilla pero sin protector para los ojos (exposición de riesgo moderado). Los participantes fueron excluidos si eran menores de 18 años de edad, fueron hospitalizados o cumplieron con otros criterios de exclusión (véase el Apéndice Suplementario, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org)., Las personas con síntomas de skin care products o con infección por skin care probada por PCR fueron excluidas de este ensayo de prevención, pero se inscribieron por separado en un ensayo clínico complementario para tratar la infección temprana. Setting Recruitment se realizó principalmente con el uso de alcance en las redes sociales, así como plataformas de medios tradicionales. Los participantes se inscribieron en todo el país en los Estados Unidos y en las provincias canadienses de Quebec, Manitoba y Alberta. Los participantes se inscribieron a través de una encuesta segura basada en Internet utilizando el sistema de captura electrónica de datos de investigación (REDCap).,13 Después de que los participantes leyeran el formulario de consentimiento, se evaluó su comprensión de su contenido.

Los participantes proporcionaron una firma capturada digitalmente para indicar el consentimiento informado. Enviamos encuestas de seguimiento por correo electrónico los días 1, 5, 10 y 14. Una encuesta de 4 a 6 semanas preguntó sobre cualquier prueba de seguimiento, enfermedad u hospitalizaciones. Los participantes que no respondieron a las encuestas de seguimiento recibieron mensajes de texto, correos electrónicos, llamadas telefónicas o una combinación de estos para determinar sus resultados., Cuando estos métodos no tuvieron éxito, el contacto de emergencia proporcionado por el inscrito fue contactado para determinar la enfermedad del participante y el estado vital. Cuando se agotaron todos los métodos de comunicación, se realizaron búsquedas en Internet de obituarios para determinar el estado vital.

La aleatorización de intervenciones ocurrió en farmacias de investigación en Minneapolis y Montreal. Los estadísticos de ensayo generaron una secuencia de aleatorización de bloques permutados utilizando bloques de tamaño variable de 2, 4 u 8, con estratificación según el país. Un farmacéutico de investigación asignado secuencialmente a los participantes., Las asignaciones se ocultaron a los investigadores y participantes. Solo las farmacias tenían acceso a la secuencia de aleatorización. El sulfato de hidroxicloroquina o placebo se dispensó y se envió durante la noche a los participantes por servicio de mensajería comercial.

El régimen de dosificación de hidroxicloroquina fue de 800 mg (4 comprimidos) una vez, luego de 600 mg (3 comprimidos) de 6 a 8 horas después, luego de 600 mg (3 comprimidos) al día durante 4 días más durante un ciclo total de 5 días (19 comprimidos en total). Si los participantes tenían malestar gastrointestinal, se les aconsejó dividir la dosis diaria en dos o tres dosis., Elegimos este régimen de dosificación de hidroxicloroquina sobre la base de simulaciones farmacocinéticas para lograr concentraciones plasmáticas superiores a la concentración efectiva media máxima in vitro del skin care durante 14 días.14 Los comprimidos de folato de Placebo, que eran similares en apariencia a los comprimidos de hidroxicloroquina, se prescribieron como un régimen idéntico para el grupo control. Rising Pharmaceuticals proporcionó una donación de hidroxicloroquina y se compró algo de hidroxicloroquina., Resultados El resultado primario fue preespecificado como enfermedad sintomática confirmada por un análisis molecular positivo o, si la prueba no estaba disponible, skin care products síntomas relacionados. Asumimos que los trabajadores de la salud tendrían acceso a las pruebas de skin care products si eran sintomáticos. Sin embargo, el acceso a las pruebas fue limitado durante todo el período de prueba.

Somos una empresa dedicada al desarrollo de soluciones tecnológicas., Criterios del Consejo de Epidemiólogos Estatales y Territoriales para casos confirmados (positividad para el skin care en el ensayo de PCR), casos probables (la presencia de tos, dificultad para respirar o dificultad para respirar, o la presencia de dos o más síntomas de fiebre, escalofríos, rigores, mialgia, dolor de cabeza, dolor de garganta y nuevos trastornos olfativos y del gusto), y posibles15 Todos los participantes tenían vinculación epidemiológica,15 por criterios de elegibilidad del ensayo., Cuatro médicos de enfermedades infecciosas que desconocían las asignaciones del grupo de ensayo revisaron a los participantes sintomáticos para generar un consenso con respecto a si su condición cumplía con la definición del caso.,15 Los resultados secundarios incluyeron la incidencia de hospitalización por skin care products o muerte, la incidencia de infección por skin care confirmada por PCR, la incidencia de síntomas de skin care products, la incidencia de interrupción de la intervención del ensayo debido a cualquier causa y la gravedad de los síntomas (si los hubiera) en los días 5 y 14 según una escala También se recopilaron datos sobre eventos adversos mediante interrogatorios dirigidos para detectar efectos secundarios comunes junto con texto libre abierto. Los datos de resultados se midieron dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el ensayo., Los datos de resultado, incluidos los resultados de las pruebas de PCR, los posibles síntomas relacionados con skin care products, la adherencia a la intervención del ensayo, los efectos secundarios y las hospitalizaciones, se recopilaron a través del informe del participante. Los detalles de la conducta del ensayo se proporcionan en el protocolo y el plan de análisis estadístico, disponible en NEJM.org. Tamaño de la muestra Preveíamos que la enfermedad compatible con skin care products se desarrollaría en 10% de los contactos cercanos expuestos a skin care products.9 Usando el método exacto de Fisher con un tamaño de efecto relativo del 50% para reducir,05, y 90% de poder, estimamos que 621 personas necesitarían estar inscritas en cada grupo. Con una estrategia de reclutamiento pragmática, basada en Internet y autorreferida, planificamos una incidencia de desgaste del 20% al aumentar el tamaño de la muestra a 750 participantes por grupo.

Especificamos a priori que los participantes que ya estaban sintomáticos el día 1 antes de recibir hidroxicloroquina o placebo serían excluidos del ensayo de profilaxis y, en su lugar, se inscribirían por separado en el ensayo de tratamiento sintomático complementario., Debido a que las estimaciones de skin care products sintomático incidente después de una exposición y pérdida de seguimiento eran relativamente desconocidas a principios de marzo de 20209, el protocolo preespecificó una reestimación de tamaño de muestra en el segundo análisis intermedio. Esta reestimación, que utilizó la incidencia de nuevas infecciones en el grupo placebo y el porcentaje observado de participantes perdidos en el seguimiento, tuvo como objetivo mantener la capacidad de detectar un tamaño de efecto de una reducción relativa del 50% en nuevas infecciones sintomáticas., Análisis provisionales Una junta independiente de monitoreo de datos y seguridad revisó externamente los datos después de que 25% y 50% de los participantes hubieran completado 14 días de seguimiento. Parada se proporcionaron directrices para la vigilancia de datos y seguridad de la junta con el uso de un Lan–DeMets el gasto de la función analógica de la O’Brien–Fleming límites para el resultado primario. Se realizó un análisis de potencia condicional en el segundo y tercer análisis intermedio con la opción de detener temprano por inutilidad., En el segundo análisis provisional del 22 de abril de 2020, el tamaño de la muestra se redujo a 956 participantes que pudieron ser evaluados con 90% de potencia sobre la base de la tasa de eventos de infecciones más alta de lo esperado en el grupo control. En el tercer análisis provisional del 6 de mayo, el juicio se detuvo sobre la base de un poder condicional de menos del 1%, ya que se consideró inútil continuar.

Análisis estadístico Evaluamos la incidencia de la enfermedad de skin care products por el día 14 con la prueba exacta de Fisher. Los resultados secundarios con respecto al porcentaje de pacientes también se compararon con la prueba exacta de Fisher., Entre los participantes en los que se desarrolló una enfermedad incidente compatible con skin care products, resumimos la puntuación de gravedad de los síntomas en el día 14 con la mediana y el rango intercuartílico y evaluamos las distribuciones con una prueba de Kruskal. Realizamos todos los análisis con el software SAS, versión 9.4 (SAS Institute), de acuerdo con el principio de intención de tratar, con error de tipo I de dos caras con un alfa de 0.05. Para los participantes con datos de resultados faltantes, realizamos un análisis de sensibilidad con sus resultados excluidos o incluidos como un evento., Los subgrupos que se especificaron a priori incluyeron el tipo de contacto (hogar vs. Atención médica), días desde la exposición a la inscripción, edad y sexo.Anunció el 15 de Mayo de Operación de la Velocidad de la luz (OWS) — en asociación con el Departamento de Salud y Servicios Humanos (HHS, en inglés), el Departamento de Defensa (DOD), y el sector privado — tiene el objetivo de acelerar el control de la skin care products pandemia por avanzar en el desarrollo, fabricación, y distribución de las vacunas, tratamientos y diagnósticos., OWS está brindando apoyo a candidatos prometedores y permitiendo la ejecución rápida y paralela de los pasos necesarios para la aprobación o autorización de productos seguros por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).La asociación surgió de la necesidad reconocida de reestructurar fundamentalmente la forma en que el gobierno de los Estados Unidos normalmente apoya el desarrollo de productos y la distribución de vacunas.

La iniciativa se basó en establecer un objetivo de estiramiento que inicialmente parecía imposible, pero que se está volviendo cada vez más alcanzable.,El concepto de una estructura integrada para la investigación y el desarrollo de contramedidas skin care products en todo el gobierno de los Estados Unidos se basó en la experiencia con el Zika y el Grupo de Liderazgo del Zika liderado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y el secretario adjunto de preparación y respuesta (ASPR). Uno de nosotros (M.S.) sirve como asesor jefe de OWS., Estamos recurriendo a la experiencia del NIH, ASPR, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), la Autoridad de Investigación y Desarrollo Avanzado Biomédico (BARDA) y el DOD, incluida la Oficina Ejecutiva del Programa Conjunto de Defensa Química, Biológica, Radiológica y Nuclear y la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa. OWS ha contratado a expertos en todos los aspectos críticos de la investigación, desarrollo, fabricación y distribución de contramedidas médicas para trabajar en estrecha coordinación.,La iniciativa estableció objetivos ambiciosos. Entregar decenas de millones de dosis de una vacuna skin care -con seguridad y eficacia demostrada, y aprobada o autorizada por la FDA para su uso en la población de EE.UU. -comenzando a finales de 2020 y tener hasta 300 millones de dosis de tales vacunas disponibles y desplegadas a mediados de 2021.

El ritmo y el alcance de una vacuna esfuerzo sin precedentes., La epidemia del renova del Ébola de África Occidental de 2014 estimuló el rápido desarrollo de vacunas, pero aunque existían datos preclínicos antes del brote, se requería un período de 12 meses para pasar de los ensayos primeros en humanos de la fase 1 a los ensayos de eficacia de la fase 3. OWS tiene como objetivo comprimir este marco de tiempo aún más. El desarrollo de la vacuna skin care comenzó en enero, los estudios clínicos de fase 1 en marzo y los primeros ensayos de fase 3 en julio., Nuestros objetivos se basan en los avances en la tecnología de la plataforma de vacunas, una mejor comprensión del diseño de vacunas seguro y eficaz, y las similitudes entre los mecanismos de la enfermedad SARS-CoV-1 y skin care.El papel de OWS es habilitar, acelerar, armonizar y asesorar a las compañías que desarrollan las vacunas seleccionadas. Las compañías ejecutarán los planes de desarrollo y fabricación clínicos o de procesos, mientras que OWS aprovecha toda la capacidad del gobierno de los Estados Unidos para garantizar que ningún obstáculo técnico, logístico o financiero obstaculice el desarrollo o la implementación de vacunas.,OWS seleccionó candidatos a vacunas sobre la base de cuatro criterios. Exigimos a los alumnos que tuvieran datos preclínicos sólidos o datos de ensayos clínicos en fase inicial que respaldaran su potencial de seguridad y eficacia clínica.

Los alumnos tenían que tener el potencial, con nuestro apoyo de aceleración, de entrar en grandes ensayos de eficacia de campo de fase 3 este verano o el otoño (julio a noviembre de 2020) y, suponiendo que se continúe la transmisión activa del renova, para obtener resultados de eficacia a finales de 2020 o la primera mitad de 2021., Los candidatos debían basarse en tecnologías de plataforma de vacunas que permitieran una fabricación rápida y eficaz, y sus desarrolladores debían demostrar la escalabilidad, los rendimientos y la consistencia del proceso industrial necesarios para producir de manera fiable más de 100 millones de dosis a mediados de 2021., Por último, los alumnos tuvieron que utilizar una de las cuatro tecnologías de plataforma de vacunas que creemos que son las más propensas a producir una vacuna segura y eficaz contra skin care products. La plataforma de ARNm, la plataforma de vector vivo defectuosa de replicación, la plataforma de proteínas adyuvadas de subunidades recombinantes o la plataforma de vector vivo replicada atenuada.La estrategia de OWS se basa en algunos principios clave. En primer lugar, tratamos de construir una cartera de proyectos diversa que incluya dos candidatos a vacunas basados en cada una de las cuatro tecnologías de plataforma., Dicha diversificación mitiga el riesgo de fracaso debido a la seguridad, eficacia, manufacturabilidad industrial o factores de programación y puede permitir la selección de la mejor plataforma de vacunas para cada subpoblación en riesgo de contraer o transmitir skin care products, incluidos los adultos mayores, los trabajadores de primera línea y esenciales, los adultos jóvenes y las poblaciones pediátricas. Además, el avance de ocho vacunas en paralelo aumentará las posibilidades de administrar 300 millones de dosis en la primera mitad de 2021.En segundo lugar, debemos acelerar el desarrollo del programa de vacunas sin comprometer la seguridad, la eficacia o la calidad del producto., El desarrollo clínico, el desarrollo de procesos y la ampliación de la fabricación se pueden acelerar sustancialmente ejecutando todas las secuencias, con todos los recursos, en paralelo. Hacerlo requiere asumir un riesgo financiero sustancial, en comparación con el enfoque de desarrollo secuencial convencional.

OWS maximizará el tamaño de los ensayos de fase 3 (30,000 a 50,000 participantes cada uno) y optimizará la ubicación del sitio de ensayo consultando modelos epidemiológicos y de predicción de enfermedades diarios para garantizar el camino más rápido hacia una lectura de eficacia. Estos ensayos de gran tamaño también aumentan los datos de seguridad establecidos para cada vacuna candidata.,Con una gran inversión inicial, las empresas pueden llevar a cabo operaciones clínicas y preparación del sitio para estos ensayos de eficacia de fase 3 incluso cuando presentan su solicitud de investigación de nuevos medicamentos (IND) para sus estudios de fase 1, asegurando así el inicio inmediato de la fase 3 cuando reciben una luz verde de la FDA., Para permitir comparaciones adecuadas entre los candidatos a la vacuna y optimizar la utilización de la vacuna después de la aprobación por la FDA, los puntos finales del ensayo de fase 3 y las lecturas del ensayo se han armonizado a través de un esfuerzo de colaboración con el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), la Red de Prevención de skin care,Por último, OWS está apoyando a las empresas financiera y técnicamente para comenzar el desarrollo de procesos y ampliar la fabricación mientras sus vacunas se encuentran en etapas preclínicas o clínicas muy tempranas., Para garantizar que los procesos industriales se establezcan, se ejecuten y se validen para la inspección de la FDA cuando finalicen los ensayos de fase 3, OWS también está apoyando la construcción o renovación de instalaciones, la instalación de equipos, la contratación y capacitación del personal, el abastecimiento de materias primas, la transferencia y validación de tecnología, el procesamiento de productos a granel Nuestro objetivo es haber almacenado, a expensas de OWS, algunas decenas de millones de dosis de vacuna que podrían desplegarse rápidamente una vez que se obtiene la aprobación de la FDA.,Esta estrategia tiene como objetivo acelerar el desarrollo de vacunas sin limitar los pasos críticos requeridos por normas científicas y normativas sólidas. La FDA reeditó recientemente la orientación y los estándares que se utilizarán para evaluar cada vacuna para una solicitud de licencia de productos biológicos (BLA). Alternativamente, la agencia podría decidir emitir una autorización de uso de emergencia para permitir la administración de la vacuna antes de que se completen todos los procedimientos de BLA.,De los ocho vacunas en OWS’s de la cartera, seis han sido anunciados y asociaciones ejecutado con las empresas. Moderna y Pfizer/BioNTech (tanto arnm), AstraZeneca y Janssen (tanto de replicación defectuosa en vivo-vector), y Novavax y Sanofi/GSK (tanto recombinante de la subunidad con adyuvante de la proteína).

Estos candidatos cubren tres de las cuatro tecnologías de plataforma y se encuentran actualmente en ensayos clínicos. Los dos candidatos restantes entrarán pronto en los ensayos.,Moderna desarrolló su vacuna de ARN en colaboración con el NIAID, comenzó su ensayo de fase 1 en marzo, publicó recientemente datos alentadores de seguridad e inmunogenicidad,1 y entró en la fase 3 el 27 de julio. Pfizer y la vacuna de ARN de BioNTech también produjeron resultados alentadores de fase 12 y comenzaron su ensayo de fase 3 el 27 de julio. La vacuna de vector vivo defectuosa de replicación ChAdOx desarrollada por AstraZeneca y la Universidad de Oxford se encuentra en ensayos de fase 3 en el Reino Unido, Brasil y Sudáfrica, y debería ingresar a ensayos de fase 3 en los Estados Unidos en agosto.,3 La vacuna de vectores vivos defectuosa para la replicación Janssen Ad26 skin care products ha demostrado una excelente protección en modelos de primates no humanos y comenzó su ensayo de fase 1 en Estados Unidos el 27 de julio. Debería estar en ensayos de fase 3 a mediados de septiembre.

Novavax completó un ensayo de fase 1 de su vacuna de proteína adyuvada con subunidades recombinantes en Australia y debería entrar en ensayos de fase 3 en los Estados Unidos a finales de septiembre.4 Sanofi/GSK está completando los pasos de desarrollo preclínico y planea comenzar un ensayo de fase 1 a principios de septiembre y estar bien en la fase 3 para el final del año.,5En el frente del proceso de desarrollo, las vacunas contra el ARN ya se están fabricando a escala. Los otros candidatos están muy avanzados en su desarrollo de ampliación, y los sitios de fabricación están siendo renovados.Mientras que el desarrollo y la fabricación continúan, la sociedad de HHS'DOD está sentando las bases para la distribución de la vacuna, la priorización de la subpoblación, el financiamiento, y el apoyo logístico. Estamos trabajando con bioéticos y expertos de los NIH, los CDC, BARDA y los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid para abordar estos temas críticos., Recibiremos recomendaciones del Comité Asesor de Prácticas de Inmunización de los CDC, y estamos trabajando para garantizar que las personas más vulnerables y en riesgo reciban dosis de vacuna una vez que estén listas. La priorización también dependerá del rendimiento relativo de cada vacuna y de su idoneidad para determinadas poblaciones. Debido a que algunas tecnologías tienen datos anteriores limitados sobre seguridad en humanos, la seguridad a largo plazo de estas vacunas se evaluará cuidadosamente utilizando estrategias de vigilancia de farmacovigilancia.,Ninguna empresa científica podría garantizar el éxito en enero de 2021, pero las decisiones estratégicas y las elecciones que hemos hecho, el apoyo que el gobierno ha proporcionado, y los logros hasta la fecha nos hacen optimistas que tendremos éxito en este esfuerzo sin precedentes..

Pacientes Figura puedes comprar renova online 1. Figura 1. Inscripción y aleatorización puedes comprar renova online. De los 1107 pacientes que fueron evaluados para la elegibilidad, 1063 se sometieron a aleatorización. 541 fueron asignados al grupo de remdesivir y 522 al grupo de placebo puedes comprar renova online (Figura 1).

De los asignados a recibir remdesivir, 531 pacientes (98,2%) recibieron el tratamiento asignado. Cuarenta y nueve pacientes fueron interrumpidos el tratamiento con remdesivir antes del día 10 debido a un acontecimiento adverso o un acontecimiento adverso grave distinto de la puedes comprar renova online muerte (36 pacientes) o porque el paciente retiró el consentimiento (13). De los asignados para recibir placebo, 518 pacientes (99.,2%) recibió placebo según lo asignado. Cincuenta y tres pacientes interrumpieron el placebo antes del día 10 debido a un acontecimiento adverso o un acontecimiento adverso grave distinto de la muerte puedes comprar renova online (36 pacientes), porque el paciente retiró el consentimiento (15) o porque se encontró que el paciente no era elegible para la inscripción en el ensayo (2). Al 28 de abril de 2020, un total de 391 pacientes en el grupo de remdesivir y 340 en el grupo de placebo habían completado el ensayo hasta el día 29, se habían recuperado o fallecido.

Ocho pacientes que recibieron remdesivir y 9 que recibieron placebo terminaron su participación en el ensayo antes del día 29., Hubo 132 pacientes en el grupo de remdesivir y 169 en el grupo de placebo que no se habían recuperado y puedes comprar renova online no habían completado la visita de seguimiento del día 29. La población de análisis incluyó 1059 pacientes para los cuales tenemos al menos algunos datos posbásica disponibles (538 en el grupo de remdesivir y 521 en el grupo de placebo). Cuatro de los 1063 pacientes no se incluyeron en el análisis primario porque no se disponía de datos posteriores a la base de datos puedes comprar renova online en el momento de la congelación de la base de datos. Tabla 1. Tabla 1 puedes comprar renova online.

Características Demográficas y Clínicas en Baseline. La edad media de los pacientes fue de 58,9 años puedes comprar renova online y 64.,El 3% eran varones (Tabla 1). Sobre la base de la evolución de la epidemiología de skin care products durante el ensayo, el 79,8% de los pacientes se inscribieron en centros de América del Norte, el 15,3% en Europa y el 4,9% en Asia (Tabla S1). En general, 53.2% de los pacientes eran blancos, 20.6% eran negros, 12.6% eran asiáticos y 13.6% puedes comprar renova online fueron designados como otros o no reportados. 249 (23.4%) eran hispanos o latinos.

La mayoría de los pacientes tenían uno (27.0%) o dos o más (52.1%) de las condiciones coexistentes previamente especificadas en la inscripción, más comúnmente hipertensión (49.6%), obesidad (37.0%) y diabetes mellitus tipo 2 (29.7%)., La mediana del número de días entre el inicio de los síntomas y la aleatorización fue de 9 (rango intercuartílico, de 6 a 12). Novecientos cuarenta y tres (88,7%) pacientes tenían enfermedad grave en el momento de la puedes comprar renova online inscripción como se define en el Apéndice Complementario. 272 (25,6%) pacientes cumplieron con los criterios de categoría 7 en la escala ordinal, 197 (18,5%) categoría 6, 421 (39,6%) categoría 5 y 127 (11,9%) categoría 4. Hubo 46 (4.3%) pacientes que no tenían datos de escala puedes comprar renova online ordinal en el momento de la inscripción. No se observaron desequilibrios sustanciales en las características basales entre el grupo de remdesivir y el grupo placebo.

Resultado primario puedes comprar renova online Figura 2. Figura 2., Somos una empresa especializada en el desarrollo de soluciones tecnológicas. Las estimaciones de puedes comprar renova online recuperación acumulativa se muestran en la población general (Panel A), en pacientes con una puntuación basal de 4 en la escala ordinal (no recibir oxígeno. Panel B), en aquellos con una puntuación basal de 5 (recibir oxígeno. Panel C), en aquellos con puedes comprar renova online una puntuación basal de 6 (recibir oxígeno de alto flujo o ventilación mecánica no invasiva.

Panel D), y Tabla 2. Tabla 2., Resultados generales y según puntaje puedes comprar renova online en la escala ordinal en la población con intención de tratar. Figura 3. Figura 3 puedes comprar renova online. Tiempo de recuperación según el subgrupo.

Los anchos de los intervalos de confianza no se han ajustado en función de la multiplicidad y, puedes comprar renova online por lo tanto, no se pueden utilizar para inferir los efectos del tratamiento. La raza y el grupo étnico fueron reportados por los pacientes. Los pacientes en el grupo de remdesivir puedes comprar renova online tuvieron un tiempo de recuperación más corto que los pacientes en el grupo de placebo (mediana, 11 días, en comparación con 15 días. Relación de tasa para la recuperación, 1,32. 95% intervalo puedes comprar renova online de confianza [IC], 1,12 a 1,55.

P<0.,001. 1059 pacientes (Figura 2 y Tabla 2). Entre los pacientes con una puntuación ordinal basal de 5 (421 pacientes), la tasa de recuperación fue de puedes comprar renova online 1,47 (IC del 95%. 1,17 a 1,84). Entre los pacientes con una puntuación basal de 4 (127 pacientes) y aquellos con una puntuación puedes comprar renova online basal de 6 (197 pacientes), la tasa de recuperación estimada fue de 1,38 (IC del 95%.

0,94 a Para aquellos que recibieron ventilación mecánica o ECMO al momento de la inscripción (puntuaciones ordinales de referencia de 7. 272 pacientes), la tasa de recuperación fue de 0,95 (IC 95%, 0,64 a 1,42)., Una prueba de interacción del tratamiento con puedes comprar renova online la puntuación basal en la escala ordinal no fue significativa. Se realizó un análisis de ajuste de la puntuación ordinal basal como variable de estratificación para evaluar el efecto general (del porcentaje de pacientes en cada categoría de puntuación ordinal al inicio) sobre el resultado primario. Este análisis ajustado produjo puedes comprar renova online una estimación tratamiento-efecto similar (rate ratio para la recuperación, 1,31. IC 95%, 1,12 a 1,54.

1017 pacientes) puedes comprar renova online. La Tabla S2 del Apéndice Complementario muestra los resultados según el estrato de gravedad basal de leve a moderado en comparación con grave., Los pacientes que se sometieron a aleatorización durante los primeros 10 días después del inicio de los síntomas tuvieron un ratio de tasa para la recuperación de 1,28 (IC 95%, 1,05 a 1,57. 664 pacientes), mientras que los pacientes que se sometieron a aleatorización más de 10 días después del puedes comprar renova online inicio de los síntomas tuvieron un ratio de tasa para la Resultado secundario clave Las probabilidades de mejora en la puntuación de la escala ordinal fueron mayores en el grupo de remdesivir, según lo determinado por un modelo de probabilidades proporcionales en la visita al día 15, que en el grupo de placebo (probabilidades de mejora, 1,50. IC del 95%, 1,18 a 1.,91. P=0,001.

844 pacientes) (Tabla 2 y Fig. S5). La mortalidad fue numéricamente menor en el grupo de remdesivir que en el grupo de placebo, pero la diferencia no fue significativa (razón de riesgo para la muerte, 0,70. IC del 95%, 0,47 a 1,04. 1059 pacientes).

El Kaplan–Meier estimaciones de la mortalidad a los 14 días fueron de 7,1% y el 11,9% en el remdesivir y placebo, respectivamente (Tabla 2). Las estimaciones de Kaplan–Meier de la mortalidad por 28 días no son reportadas en este análisis preliminar, dado el gran número de pacientes que todavía tenían que completar el día 29 visitas., Un análisis con ajuste para la puntuación ordinal basal como variable de estratificación mostró una razón de riesgo para la muerte de 0,74 (IC 95%, 0,50 a 1,10). Resultados de seguridad Se produjeron acontecimientos adversos graves en 114 pacientes (21,1%) en el grupo de remdesivir y 141 pacientes (27,0%) en el grupo de placebo (Tabla S3). Los investigadores del sitio consideraron que 4 acontecimientos (2 en cada grupo) estaban relacionados con remdesivir o placebo. Hubo 28 acontecimientos adversos graves del fracaso respiratorio en el grupo de remdesivir (el 5,2% de pacientes) y 42 en el grupo del placebo (el 8,0% de pacientes)., La insuficiencia respiratoria aguda, la hipotensión, la neumonía viral y la lesión renal aguda fueron ligeramente más comunes entre los pacientes del grupo placebo.

No se consideraron muertes relacionadas con la asignación de tratamiento, según lo juzgado por los investigadores del sitio. Se produjeron acontecimientos adversos de grado 3 o 4 en 156 pacientes (28,8%) en el grupo de remdesivir y en 172 en el grupo de placebo (33,0%) (Tabla S4). Los acontecimientos adversos más frecuentes en el grupo de remdesivir fueron anemia o disminución de la hemoglobina (43 acontecimientos [7.9%], en comparación con 47 [9.,en el grupo placebo). Lesión renal aguda, disminución de la tasa de filtración glomerular estimada o aclaramiento de creatinina, o aumento de la creatinina en sangre (40 eventos [7.40 en comparación con 38 [7.30 pirexia (27 eventos [5.0], en comparación con 17 [3.30 hiperglucemia o aumento del nivel de glucosa en sangre (22 eventos [4.10 en comparación con 17aminotransferasa, o ambos (22 eventos [4,1 %], en comparación con 31 [5,9 %])., De lo contrario, no se encontró que la incidencia de eventos adversos fuera significativamente diferente entre el grupo de remdesivir y el grupo placebo.Tabla de población de ensayo 1. Tabla 1.

Características de los participantes en el ensayo ARNm-1273 en la inscripción. Los 45 participantes inscritos recibieron su primera vacunación entre el 16 de marzo y el 14 de abril de 2020 (Fig. S1)., Tres participantes no recibieron la segunda vacunación, incluyendo uno en el grupo de 25-μg que tenía urticaria en ambas piernas, con el inicio 5 días después de la primera vacunación, y dos (uno en el grupo de 25-μg y otro en el grupo de 250-μg) que omitieron la segunda ventana de vacunación debido al aislamiento Todos continuaron asistiendo a visitas de prueba programadas. Las características demográficas de los participantes en la inscripción se proporcionan en la Tabla 1., Seguridad de la vacuna No se observaron acontecimientos adversos graves y no se cumplieron normas de detención de ensayos previamente especificadas. Como se señaló anteriormente, un participante en el grupo de 25-μg fue retirado debido a un evento adverso no solicitado, urticaria transitoria, que se consideró relacionado con la primera vacunación.

Figura 1. Figura 1. Eventos adversos sistémicos y locales. La gravedad de los acontecimientos adversos solicitados se calificó como leve, moderada o grave (ver Tabla S1).,Después de la primera vacunación, los eventos adversos sistémicos solicitados fueron notificados por 5 participantes (33%) en el grupo de 25-μg, 10 (67%) en el grupo de 100-μg y 8 (53%) en el grupo de 250-μg. Todos fueron de gravedad leve o moderada (Figura 1 y Tabla S2).

Los acontecimientos adversos sistémicos solicitados fueron más frecuentes después de la segunda vacunación y ocurrieron en 7 de 13 participantes (54%) en el grupo de 25-μg, los 15 en el grupo de 100-μg y los 14 en el grupo de 250-μg, con 3 de esos participantes (21%) informando uno o más acontecimientos graves. Ninguno de los participantes tuvo fiebre después de la primera vacunación., Después de la segunda vacunación, ninguno de los participantes en el grupo de 25-μg, 6 (40%) en el grupo de 100-μg y 8 (57%) en el grupo de 250-μg notificaron fiebre. Uno de los eventos (temperatura máxima, 39.6°C) en el grupo de 250-μg se clasificó grave. (En el Apéndice Complementario se proporcionan detalles adicionales sobre eventos adversos para ese participante.) Los eventos adversos locales, cuando están presentes, fueron casi todos leves o moderados, y el dolor en el lugar de la inyección fue común., En ambas vacunas, los eventos adversos sistémicos y locales solicitados que ocurrieron en más de la mitad de los participantes incluyeron fatiga, escalofríos, dolor de cabeza, mialgia y dolor en el sitio de la inyección. La evaluación de los valores de laboratorio clínico de seguridad de grado 2 o superior y los eventos adversos no solicitados no revelaron patrones de preocupación (Apéndice complementario y Tabla S3).

Tabla de respuestas de anticuerpos de unión skin care 2. Tabla 2. Respuestas de ensayo de inmunogenicidad humoral media geométrica al ARNm-1273 en participantes y en muestras de suero convaleciente. Figura 2. Figura 2., skin care Anticuerpo y Neutralización Respuestas.

Se muestran los títulos de IgG de ensayo inmunosorbente ligado a enzimas (ELISA) de punto final recíproco medio geométrico a S-2P (Panel A) y dominio de unión al receptor (Panel B), respuestas PsVNA ID50 (Panel C) y respuestas PRNT80 del renova vivo (Panel D). En los paneles A y B, las cajas y las barras horizontales denotan el rango intercuartílico (IQR) y el área mediana bajo la curva (AUC), respectivamente. Los puntos finales de bigotes son iguales a los valores máximos y mínimos por debajo o por encima de la mediana ±1.5 veces el IQR., El panel de suero convaleciente incluye muestras de 41 participantes. Puntos rojos indican las 3 muestras que también fueron probadas en el ensayo PRNT. Los otros 38 especímenes fueron utilizados para calcular estadísticas resumidas para la gráfica de caja en el panel de suero convaleciente.

En el panel C, las cajas y las barras horizontales denotan IQR y ID50 mediana, respectivamente. Los puntos finales de bigotes son iguales a los valores máximos y mínimos por debajo o por encima de la mediana ±1.5 veces el IQR. En el panel de suero convaleciente, los puntos rojos indican las 3 muestras que también fueron probadas en el ensayo PRNT., Los otros 38 especímenes se utilizaron para calcular estadísticas resumidas para el diagrama de caja en el panel convaleciente. En el Panel D, las cajas y las barras horizontales denotan IQR y PRNT80 mediana, respectivamente. Los puntos finales de bigotes son iguales a los valores máximos y mínimos por debajo o por encima de la mediana ±1.5 veces el IQR.

Las tres muestras de suero convaleciente también se probaron en ensayos ELISA y PsVNA. Debido a la naturaleza intensiva del ensayo PRNT, para este informe preliminar, los resultados de PRNT solo estaban disponibles para los grupos de dosis de 25-μg y 100-μg.,Los títulos medios geométricos (GMT) de anticuerpos de unión a S-2P aumentaron rápidamente después de la primera vacunación, con seroconversión en todos los participantes al día 15 (Tabla 2 y Figura 2A). Las respuestas dependientes de la dosis a la primera y segunda vacunación fueron evidentes. Las respuestas de anticuerpos específicos del dominio de unión a receptores fueron similares en patrón y magnitud (Figura 2B)., Para ambos ensayos, la magnitud mediana de las respuestas de anticuerpos después de la primera vacunación en los grupos de dosis de 100-μg y 250-μg fue similar a la magnitud mediana en las muestras de suero convalecientes, y en todos los grupos de dosis la magnitud mediana después de la segunda vacunación fue en el cuartil superior, Los GMTs de ELISA de S-2P en el día 57 (299.751 [intervalo de confianza del 95 % {CI}, 206.071 a 436.020] en el grupo de 25-μg, 782.719 [IC del 95 %, 619.310 a 989.244] en el grupo de 100-μg y 1.192.154 [IC del 95 %, 924.878 a 1.536.669] en el grupoCI, 81.543 a 247.768]). Respuestas de neutralización del skin care Ningún participante tuvo respuestas detectables de PsVNA antes de la vacunación.

Después de la primera vacunación, se detectaron respuestas de PsVNA en menos de la mitad de los participantes, y se observó un efecto de dosis (dilución inhibitoria al 50% [ID50]. Figura 2C, Fig., S8, y Tabla 2. 80% de dilución inhibitoria [ID80]. Fig. S2 y Tabla S6).

Sin embargo, después de la segunda vacunación, se identificaron respuestas a PsVNA en muestras de suero de todos los participantes. Las respuestas más bajas fueron en el grupo de dosis de 25-μg, con una media geométrica ID50 de 112,3 (IC 95%, 71,2 a 177,1) en el día 43. Las respuestas más altas en los grupos de 100-μg y 250-μg fueron similares en magnitud (media geométrica ID50, 343,8 [IC 95%, 261,2, Estas respuestas fueron similares a los valores en la mitad superior de la distribución de valores para muestras de suero convaleciente. Antes de la vacunación, ningún participante tuvo una neutralización detectable del 80% del renova vivo a la concentración sérica más alta probada (dilución 1:8) en el ensayo PRNT. En el dÃa 43, se detectó una actividad neutralizante de renova de tipo salvaje capaz de reducir la infectividad del skin care en un 80% o más (PRNT80) en todos los participantes, con respuestas geométicas medias de PRNT80 de 339.7 (IC 95%, 184.0 a 627.1) en el grupo de 25-üg y, Las respuestas medias neutralizantes del PRNT80 fueron generalmente iguales o superiores a los valores de las tres muestras de suero convaleciente analizadas en este ensayo.

Se observó un buen acuerdo dentro y entre los valores de los ensayos de unión para S-2P y el dominio de unión al receptor y la actividad neutralizante medida por PsVNA y PRNT (Figs. S3 a S7), que proporciona soporte ortogonal para cada ensayo en la caracterización de la respuesta humoral inducida por el ARNm-1273. Respuestas de la célula T skin care Las dosis del ¼ g 25-Î y del ¼ g 100-Î provocaron respuestas de la célula T CD4 (Figs., S9 y S10) que en la estimulación por grupos de péptidos específicos de S estaban fuertemente sesgados hacia la expresión de citocinas Th1 (factor de necrosis tumoral α >. Interleucina 2 >. Interferón γ), con una expresión mínima de citocinas de células T auxiliares tipo 2 (Th2) (interleucina 4 e interleucina 13).

Las respuestas de células T CD8 a S-2P se detectaron a niveles bajos después de la segunda vacunación en el grupo de dosis de 100-μg (Fig. S11).,Diseño y supervisión del ensayo El ensayo RECOVERY fue diseñado para evaluar los efectos de los posibles tratamientos en pacientes hospitalizados con skin care products en 176 organizaciones del Servicio Nacional de Salud en el Reino Unido y contó con el apoyo del Instituto Nacional de Investigación en Salud Red de Investigación Clínica. (Los detalles sobre este ensayo se proporcionan en el Apéndice Suplementario, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.) El ensayo está siendo coordinado por el Departamento de Salud de la Población de Nuffield en la Universidad de Oxford, el patrocinador del ensayo., Aunque la aleatorización de los pacientes para recibir dexametasona, hidroxicloroquina o lopinavir, ritonavir ahora se ha detenido, el ensayo continúa la aleatorización a grupos que reciben azitromicina, tocilizumab o plasma convaleciente. Los pacientes hospitalizados eran elegibles para el ensayo si tenían sospecha clínica o confirmación de laboratorio de infección por el skin care y no tenían antecedentes médicos que, en opinión del médico tratante, pudieran poner a los pacientes en riesgo sustancial si fueran a participar en el ensayo., Inicialmente, el reclutamiento se limitaba a pacientes que tenían al menos 18 años de edad, pero el límite de edad se eliminó a partir del 9 de mayo de 2020. Las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia eran elegibles.

Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes o de un representante legal si no pudieron proporcionar el consentimiento. El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con los principios de las pautas de buenas prácticas clínicas de la Conferencia Internacional de Armonización y fue aprobado por la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido y el Comité de Ética de Investigación de Cambridge East., El protocolo con su plan de análisis estadístico está disponible en NEJM.org y en el sitio web del ensayo en www.recoverytrial.net. La versión inicial del manuscrito fue redactada por los primeros y últimos autores, desarrollada por el comité de redacción y aprobada por todos los miembros del comité directivo del ensayo. Los financiadores no tuvieron ninguna función en el análisis de los datos, en la preparación o aprobación del manuscrito, o en la decisión de presentar el manuscrito para su publicación., Los primeros y últimos miembros del comité de redacción responden por la integridad y precisión de los datos y por la fidelidad del ensayo al protocolo y al plan de análisis estadístico. Aleatorización Recopilamos datos de referencia utilizando un formulario de informe de casos basado en la Web que incluía datos demográficos, el nivel de apoyo respiratorio, las principales enfermedades coexistentes, la idoneidad del tratamiento de ensayo para un paciente en particular y la disponibilidad de tratamiento en el sitio de ensayo.

La aleatorización se realizó con el uso de un sistema basado en Web con ocultación de la asignación de grupo de ensayo., Se asignó a los pacientes elegibles y consentidos en una proporción 2:1 para recibir el estándar habitual de atención solo o el estándar habitual de atención más dexametasona oral o intravenosa (a una dosis de 6 mg una vez al día) durante un máximo de 10 días (o hasta el alta hospitalaria si antes) o para recibir uno de los otros tratamientos adecuados En algunos pacientes, la dexametasona no estaba disponible en el hospital en el momento de la inscripción o el médico gerente consideró que estaba definitivamente indicada o definitivamente contraindicada., Estos pacientes fueron excluidos de la entrada en la comparación aleatorizada entre dexametasona y el cuidado habitual y, por lo tanto, no se incluyeron en este informe. El tratamiento asignado aleatoriamente fue prescrito por el clínico tratante. Los pacientes y los miembros locales del personal del ensayo conocían los tratamientos asignados. Procedimientos Se debía completar un único formulario de seguimiento en línea cuando los pacientes fueron dados de alta o habían muerto o a los 28 días después de la aleatorización, lo que ocurriera primero., Se registró información sobre la adherencia de los pacientes al tratamiento asignado, la recepción de otros tratamientos de ensayo, la duración del ingreso, la recepción de soporte respiratorio (con duración y tipo), la recepción de soporte renal y el estado vital (incluida la causa de la muerte). Además, obtuvimos datos de rutina de atención médica y registro, incluyendo información sobre el estado vital (con fecha y causa de muerte), alta hospitalaria y terapia de apoyo respiratorio y renal., Medidas de resultado El resultado principal fue la mortalidad por cualquier causa dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización.

Se especificaron análisis adicionales a los 6 meses. Los resultados secundarios fueron el tiempo hasta el alta hospitalaria y, entre los pacientes que no recibieron ventilación mecánica invasiva en el momento de la aleatorización, la posterior recepción de ventilación mecánica invasiva (incluida la oxigenación de la membrana extracorpórea) o la muerte., Otros resultados clínicos preespecificados incluyeron mortalidad específica por causa, recepción de hemodiálisis renal o hemofiltración, arritmia cardíaca mayor (registrada en un subgrupo) y recepción y duración de la ventilación. Análisis estadístico Como se indica en el protocolo, no se pudieron estimar los tamaños de muestra apropiados cuando se planificaba el ensayo al comienzo de la pandemia de skin care products., A medida que avanzaba el ensayo, el comité directivo del ensayo, cuyos miembros desconocían los resultados de las comparaciones del ensayo, determinó que si la mortalidad a 28 días era del 20%, la inscripción de al menos 2000 pacientes en el grupo de dexametasona y 4000 en el grupo de atención habitual proporcionaría una potencia de al menos 90% a un valor P bilateral, En consecuencia, el 8 de junio de 2020, el comité directivo cerró el reclutamiento para el grupo de dexametasona, ya que la inscripción había superado los pacientes 2000. Para el resultado primario de la mortalidad a 28 días, se utilizó la razón de riesgo de la regresión de Cox para estimar la razón de la tasa de mortalidad. Entre los pocos pacientes (0,1%) que no habían sido seguidos durante 28 días en el momento del corte de datos el 6 de julio de 2020, los datos fueron censurados en esa fecha o el día 29 si el paciente ya había sido dado de alta., Es decir, en ausencia de información en contrario, se suponía que estos pacientes habían sobrevivido durante 28 días.

Las curvas de supervivencia de Kaplan se construyeron para mostrar la mortalidad acumulada durante el período de 28 días. La regresión Cox se utilizó para analizar el resultado secundario del alta hospitalaria en 28 días, con censura de los datos del día 29 para los pacientes que habían fallecido durante la hospitalización., Para el resultado secundario compuesto preespecificado de ventilación mecánica invasiva o muerte dentro de los 28 días (entre los pacientes que no estaban recibiendo ventilación mecánica invasiva al azar), no estaba disponible la fecha exacta de ventilación mecánica invasiva, por lo que se utilizó un modelo de regresión log-binomial para estimar la relación de riesgo. Tabla 1. Tabla 1. Características de los pacientes en línea de base, según la asignación de tratamiento y nivel de apoyo respiratorio.

A través del juego de azar en la aleatorización no estratificada, la edad media fue 1.,1 años mayor entre los pacientes del grupo de dexametasona que entre los del grupo de atención habitual (Tabla 1). Para dar cuenta de este desequilibrio en un factor pronóstico importante, las estimaciones de las relaciones de tasa se ajustaron para la edad basal en tres categorías (<70 años, 70 a 79 años, y ≥80 años). Este ajuste no se especificó en la primera versión del plan de análisis estadístico, sino que se añadió una vez que el desequilibrio en la edad se hizo evidente. Los resultados sin ajuste por edad (correspondientes a la primera versión del plan de análisis) se presentan en el apéndice suplementario., Se realizaron análisis especificados del resultado primario en cinco subgrupos, definidos por características al azar. Edad, sexo, nivel de soporte respiratorio, días desde el inicio de los síntomas y riesgo de mortalidad previsto a 28 días.

(Una vez que se haya completado la recopilación de datos, se llevará a cabo otro análisis de subgrupos previamente especificado con respecto a la raza.) En subgrupos preespecificados, estimamos ratios de tasa (o ratios de riesgo en algunos análisis) y sus intervalos de confianza utilizando modelos de regresión que incluyeron un término de interacción entre la asignación del tratamiento y el subgrupo de interés., Las pruebas de Chi-cuadrado para la tendencia lineal en las estimaciones de registro específicas del subgrupo se realizaron de acuerdo con el plan previamente especificado. Todos los valores P son de dos caras y se muestran sin ajuste para múltiples pruebas. Todos los análisis se realizaron de acuerdo con el principio de intención de tratar. La base de datos completa está en manos del equipo de ensayo, que recopiló los datos de los sitios de ensayo y realizó los análisis en el Departamento de Salud de la Población de Nuffield, Universidad de Oxford.,Diseño y supervisión del ensayo Realizamos un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la profilaxis postexposición con hidroxicloroquina después de la exposición a skin care products.12 Asignamos aleatoriamente participantes en una proporción 1. 1 para recibir hidroxicloroquina o placebo.

Los participantes habían conocido la exposición (por informe del participante) a una persona con skin care products confirmado por laboratorio, ya sea como contacto familiar, un trabajador de atención médica o una persona con otras exposiciones ocupacionales., La inscripción al juicio comenzó el 17 de marzo de 2020, con un umbral de elegibilidad para inscribirse dentro de los 3 días posteriores a la exposición. El objetivo era intervenir antes del período medio de incubación de 5 a 6 días. Debido al acceso limitado a pruebas rápidas, los trabajadores sanitarios podrían inscribirse inicialmente sobre la base de una exposición presunta de alto riesgo a pacientes con pruebas pendientes. Sin embargo, el 23 de marzo, la elegibilidad se cambió a exposición a una persona con un ensayo positivo de reacción de la cadena de la polimerasa (PCR) para el skin care, con, Este ensayo fue aprobado por la junta de revisión institucional de la Universidad de Minnesota y se llevó a cabo bajo una solicitud de investigación de nuevos medicamentos de la Administración de Alimentos y Medicamentos. En Canadá, el ensayo fue aprobado por Health Canada.

Las aprobaciones de ética se obtuvieron del Instituto de Investigación del Centro de Salud de la Universidad McGill, la Universidad de Manitoba y la Universidad de Alberta., Participantes Se incluyeron participantes que tuvieron exposición doméstica u ocupacional a una persona con skin care products confirmado a una distancia de menos de 6 pies durante más de 10 minutos mientras no usaban mascarilla ni protector para los ojos (exposición de alto riesgo) o mientras usaban mascarilla pero sin protector para los ojos (exposición de riesgo moderado). Los participantes fueron excluidos si eran menores de 18 años de edad, fueron hospitalizados o cumplieron con otros criterios de exclusión (véase el Apéndice Suplementario, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org)., Las personas con síntomas de skin care products o con infección por skin care probada por PCR fueron excluidas de este ensayo de prevención, pero se inscribieron por separado en un ensayo clínico complementario para tratar la infección temprana. Setting Recruitment se realizó principalmente con el uso de alcance en las redes sociales, así como plataformas de medios tradicionales. Los participantes se inscribieron en todo el país en los Estados Unidos y en las provincias canadienses de Quebec, Manitoba y Alberta. Los participantes se inscribieron a través de una encuesta segura basada en Internet utilizando el sistema de captura electrónica de datos de investigación (REDCap).,13 Después de que los participantes leyeran el formulario de consentimiento, se evaluó su comprensión de su contenido.

Los participantes proporcionaron una firma capturada digitalmente para indicar el consentimiento informado. Enviamos encuestas de seguimiento por correo electrónico los días 1, 5, 10 y 14. Una encuesta de 4 a 6 semanas preguntó sobre cualquier prueba de seguimiento, enfermedad u hospitalizaciones. Los participantes que no respondieron a las encuestas de seguimiento recibieron mensajes de texto, correos electrónicos, llamadas telefónicas o una combinación de estos para determinar sus resultados., Cuando estos métodos no tuvieron éxito, el contacto de emergencia proporcionado por el inscrito fue contactado para determinar la enfermedad del participante y el estado vital. Cuando se agotaron todos los métodos de comunicación, se realizaron búsquedas en Internet de obituarios para determinar el estado vital.

La aleatorización de intervenciones ocurrió en farmacias de investigación en Minneapolis y Montreal. Los estadísticos de ensayo generaron una secuencia de aleatorización de bloques permutados utilizando bloques de tamaño variable de 2, 4 u 8, con estratificación según el país. Un farmacéutico de investigación asignado secuencialmente a los participantes., Las asignaciones se ocultaron a los investigadores y participantes. Solo las farmacias tenían acceso a la secuencia de aleatorización. El sulfato de hidroxicloroquina o placebo se dispensó y se envió durante la noche a los participantes por servicio de mensajería comercial.

El régimen de dosificación de hidroxicloroquina fue de 800 mg (4 comprimidos) una vez, luego de 600 mg (3 comprimidos) de 6 a 8 horas después, luego de 600 mg (3 comprimidos) al día durante 4 días más durante un ciclo total de 5 días (19 comprimidos en total). Si los participantes tenían malestar gastrointestinal, se les aconsejó dividir la dosis diaria en dos o tres dosis., Elegimos este régimen de dosificación de hidroxicloroquina sobre la base de simulaciones farmacocinéticas para lograr concentraciones plasmáticas superiores a la concentración efectiva media máxima in vitro del skin care durante 14 días.14 Los comprimidos de folato de Placebo, que eran similares en apariencia a los comprimidos de hidroxicloroquina, se prescribieron como un régimen idéntico para el grupo control. Rising Pharmaceuticals proporcionó una donación de hidroxicloroquina y se compró algo de hidroxicloroquina., Resultados El resultado primario fue preespecificado como enfermedad sintomática confirmada por un análisis molecular positivo o, si la prueba no estaba disponible, skin care products síntomas relacionados. Asumimos que los trabajadores de la salud tendrían acceso a las pruebas de skin care products si eran sintomáticos. Sin embargo, el acceso a las pruebas fue limitado durante todo el período de prueba.

Somos una empresa dedicada al desarrollo de soluciones tecnológicas., Criterios del Consejo de Epidemiólogos Estatales y Territoriales para casos confirmados (positividad para el skin care en el ensayo de PCR), casos probables (la presencia de tos, dificultad para respirar o dificultad para respirar, o la presencia de dos o más síntomas de fiebre, escalofríos, rigores, mialgia, dolor de cabeza, dolor de garganta y nuevos trastornos olfativos y del gusto), y posibles15 Todos los participantes tenían vinculación epidemiológica,15 por criterios de elegibilidad del ensayo., Cuatro médicos de enfermedades infecciosas que desconocían las asignaciones del grupo de ensayo revisaron a los participantes sintomáticos para generar un consenso con respecto a si su condición cumplía con la definición del caso.,15 Los resultados secundarios incluyeron la incidencia de hospitalización por skin care products o muerte, la incidencia de infección por skin care confirmada por PCR, la incidencia de síntomas de skin care products, la incidencia de interrupción de la intervención del ensayo debido a cualquier causa y la gravedad de los síntomas (si los hubiera) en los días 5 y 14 según una escala También se recopilaron datos sobre eventos adversos mediante interrogatorios dirigidos para detectar efectos secundarios comunes junto con texto libre abierto. Los datos de resultados se midieron dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el ensayo., Los datos de resultado, incluidos los resultados de las pruebas de PCR, los posibles síntomas relacionados con skin care products, la adherencia a la intervención del ensayo, los efectos secundarios y las hospitalizaciones, se recopilaron a través del informe del participante. Los detalles de la conducta del ensayo se proporcionan en el protocolo y el plan de análisis estadístico, disponible en NEJM.org. Tamaño de la muestra Preveíamos que la enfermedad compatible con skin care products se desarrollaría en 10% de los contactos cercanos expuestos a skin care products.9 Usando el método exacto de Fisher con un tamaño de efecto relativo del 50% para reducir,05, y 90% de poder, estimamos que 621 personas necesitarían estar inscritas en cada grupo. Con una estrategia de reclutamiento pragmática, basada en Internet y autorreferida, planificamos una incidencia de desgaste del 20% al aumentar el tamaño de la muestra a 750 participantes por grupo.

Especificamos a priori que los participantes que ya estaban sintomáticos el día 1 antes de recibir hidroxicloroquina o placebo serían excluidos del ensayo de profilaxis y, en su lugar, se inscribirían por separado en el ensayo de tratamiento sintomático complementario., Debido a que las estimaciones de skin care products sintomático incidente después de una exposición y pérdida de seguimiento eran relativamente desconocidas a principios de marzo de 20209, el protocolo preespecificó una reestimación de tamaño de muestra en el segundo análisis intermedio. Esta reestimación, que utilizó la incidencia de nuevas infecciones en el grupo placebo y el porcentaje observado de participantes perdidos en el seguimiento, tuvo como objetivo mantener la capacidad de detectar un tamaño de efecto de una reducción relativa del 50% en nuevas infecciones sintomáticas., Análisis provisionales Una junta independiente de monitoreo de datos y seguridad revisó externamente los datos después de que 25% y 50% de los participantes hubieran completado 14 días de seguimiento. Parada se proporcionaron directrices para la vigilancia de datos y seguridad de la junta con el uso de un Lan–DeMets el gasto de la función analógica de la O’Brien–Fleming límites para el resultado primario. Se realizó un análisis de potencia condicional en el segundo y tercer análisis intermedio con la opción de detener temprano por inutilidad., En el segundo análisis provisional del 22 de abril de 2020, el tamaño de la muestra se redujo a 956 participantes que pudieron ser evaluados con 90% de potencia sobre la base de la tasa de eventos de infecciones más alta de lo esperado en el grupo control. En el tercer análisis provisional del 6 de mayo, el juicio se detuvo sobre la base de un poder condicional de menos del 1%, ya que se consideró inútil continuar.

Análisis estadístico Evaluamos la incidencia de la enfermedad de skin care products por el día 14 con la prueba exacta de Fisher. Los resultados secundarios con respecto al porcentaje de pacientes también se compararon con la prueba exacta de Fisher., Entre los participantes en los que se desarrolló una enfermedad incidente compatible con skin care products, resumimos la puntuación de gravedad de los síntomas en el día 14 con la mediana y el rango intercuartílico y evaluamos las distribuciones con una prueba de Kruskal. Realizamos todos los análisis con el software SAS, versión 9.4 (SAS Institute), de acuerdo con el principio de intención de tratar, con error de tipo I de dos caras con un alfa de 0.05. Para los participantes con datos de resultados faltantes, realizamos un análisis de sensibilidad con sus resultados excluidos o incluidos como un evento., Los subgrupos que se especificaron a priori incluyeron el tipo de contacto (hogar vs. Atención médica), días desde la exposición a la inscripción, edad y sexo.Anunció el 15 de Mayo de Operación de la Velocidad de la luz (OWS) — en asociación con el Departamento de Salud y Servicios Humanos (HHS, en inglés), el Departamento de Defensa (DOD), y el sector privado — tiene el objetivo de acelerar el control de la skin care products pandemia por avanzar en el desarrollo, fabricación, y distribución de las vacunas, tratamientos y diagnósticos., OWS está brindando apoyo a candidatos prometedores y permitiendo la ejecución rápida y paralela de los pasos necesarios para la aprobación o autorización de productos seguros por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).La asociación surgió de la necesidad reconocida de reestructurar fundamentalmente la forma en que el gobierno de los Estados Unidos normalmente apoya el desarrollo de productos y la distribución de vacunas.

La iniciativa se basó en establecer un objetivo de estiramiento que inicialmente parecía imposible, pero que se está volviendo cada vez más alcanzable.,El concepto de una estructura integrada para la investigación y el desarrollo de contramedidas skin care products en todo el gobierno de los Estados Unidos se basó en la experiencia con el Zika y el Grupo de Liderazgo del Zika liderado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y el secretario adjunto de preparación y respuesta (ASPR). Uno de nosotros (M.S.) sirve como asesor jefe de OWS., Estamos recurriendo a la experiencia del NIH, ASPR, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), la Autoridad de Investigación y Desarrollo Avanzado Biomédico (BARDA) y el DOD, incluida la Oficina Ejecutiva del Programa Conjunto de Defensa Química, Biológica, Radiológica y Nuclear y la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa. OWS ha contratado a expertos en todos los aspectos críticos de la investigación, desarrollo, fabricación y distribución de contramedidas médicas para trabajar en estrecha coordinación.,La iniciativa estableció objetivos ambiciosos. Entregar decenas de millones de dosis de una vacuna skin care -con seguridad y eficacia demostrada, y aprobada o autorizada por la FDA para su uso en la población de EE.UU. -comenzando a finales de 2020 y tener hasta 300 millones de dosis de tales vacunas disponibles y desplegadas a mediados de 2021.

El ritmo y el alcance de una vacuna esfuerzo sin precedentes., La epidemia del renova del Ébola de África Occidental de 2014 estimuló el rápido desarrollo de vacunas, pero aunque existían datos preclínicos antes del brote, se requería un período de 12 meses para pasar de los ensayos primeros en humanos de la fase 1 a los ensayos de eficacia de la fase 3. OWS tiene como objetivo comprimir este marco de tiempo aún más. El desarrollo de la vacuna skin care comenzó en enero, los estudios clínicos de fase 1 en marzo y los primeros ensayos de fase 3 en julio., Nuestros objetivos se basan en los avances en la tecnología de la plataforma de vacunas, una mejor comprensión del diseño de vacunas seguro y eficaz, y las similitudes entre los mecanismos de la enfermedad SARS-CoV-1 y skin care.El papel de OWS es habilitar, acelerar, armonizar y asesorar a las compañías que desarrollan las vacunas seleccionadas. Las compañías ejecutarán los planes de desarrollo y fabricación clínicos o de procesos, mientras que OWS aprovecha toda la capacidad del gobierno de los Estados Unidos para garantizar que ningún obstáculo técnico, logístico o financiero obstaculice el desarrollo o la implementación de vacunas.,OWS seleccionó candidatos a vacunas sobre la base de cuatro criterios. Exigimos a los alumnos que tuvieran datos preclínicos sólidos o datos de ensayos clínicos en fase inicial que respaldaran su potencial de seguridad y eficacia clínica.

Los alumnos tenían que tener el potencial, con nuestro apoyo de aceleración, de entrar en grandes ensayos de eficacia de campo de fase 3 este verano o el otoño (julio a noviembre de 2020) y, suponiendo que se continúe la transmisión activa del renova, para obtener resultados de eficacia a finales de 2020 o la primera mitad de 2021., Los candidatos debían basarse en tecnologías de plataforma de vacunas que permitieran una fabricación rápida y eficaz, y sus desarrolladores debían demostrar la escalabilidad, los rendimientos y la consistencia del proceso industrial necesarios para producir de manera fiable más de 100 millones de dosis a mediados de 2021., Por último, los alumnos tuvieron que utilizar una de las cuatro tecnologías de plataforma de vacunas que creemos que son las más propensas a producir una vacuna segura y eficaz contra skin care products. La plataforma de ARNm, la plataforma de vector vivo defectuosa de replicación, la plataforma de proteínas adyuvadas de subunidades recombinantes o la plataforma de vector vivo replicada atenuada.La estrategia de OWS se basa en algunos principios clave. En primer lugar, tratamos de construir una cartera de proyectos diversa que incluya dos candidatos a vacunas basados en cada una de las cuatro tecnologías de plataforma., Dicha diversificación mitiga el riesgo de fracaso debido a la seguridad, eficacia, manufacturabilidad industrial o factores de programación y puede permitir la selección de la mejor plataforma de vacunas para cada subpoblación en riesgo de contraer o transmitir skin care products, incluidos los adultos mayores, los trabajadores de primera línea y esenciales, los adultos jóvenes y las poblaciones pediátricas. Además, el avance de ocho vacunas en paralelo aumentará las posibilidades de administrar 300 millones de dosis en la primera mitad de 2021.En segundo lugar, debemos acelerar el desarrollo del programa de vacunas sin comprometer la seguridad, la eficacia o la calidad del producto., El desarrollo clínico, el desarrollo de procesos y la ampliación de la fabricación se pueden acelerar sustancialmente ejecutando todas las secuencias, con todos los recursos, en paralelo. Hacerlo requiere asumir un riesgo financiero sustancial, en comparación con el enfoque de desarrollo secuencial convencional.

OWS maximizará el tamaño de los ensayos de fase 3 (30,000 a 50,000 participantes cada uno) y optimizará la ubicación del sitio de ensayo consultando modelos epidemiológicos y de predicción de enfermedades diarios para garantizar el camino más rápido hacia una lectura de eficacia. Estos ensayos de gran tamaño también aumentan los datos de seguridad establecidos para cada vacuna candidata.,Con una gran inversión inicial, las empresas pueden llevar a cabo operaciones clínicas y preparación del sitio para estos ensayos de eficacia de fase 3 incluso cuando presentan su solicitud de investigación de nuevos medicamentos (IND) para sus estudios de fase 1, asegurando así el inicio inmediato de la fase 3 cuando reciben una luz verde de la FDA., Para permitir comparaciones adecuadas entre los candidatos a la vacuna y optimizar la utilización de la vacuna después de la aprobación por la FDA, los puntos finales del ensayo de fase 3 y las lecturas del ensayo se han armonizado a través de un esfuerzo de colaboración con el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), la Red de Prevención de skin care,Por último, OWS está apoyando a las empresas financiera y técnicamente para comenzar el desarrollo de procesos y ampliar la fabricación mientras sus vacunas se encuentran en etapas preclínicas o clínicas muy tempranas., Para garantizar que los procesos industriales se establezcan, se ejecuten y se validen para la inspección de la FDA cuando finalicen los ensayos de fase 3, OWS también está apoyando la construcción o renovación de instalaciones, la instalación de equipos, la contratación y capacitación del personal, el abastecimiento de materias primas, la transferencia y validación de tecnología, el procesamiento de productos a granel Nuestro objetivo es haber almacenado, a expensas de OWS, algunas decenas de millones de dosis de vacuna que podrían desplegarse rápidamente una vez que se obtiene la aprobación de la FDA.,Esta estrategia tiene como objetivo acelerar el desarrollo de vacunas sin limitar los pasos críticos requeridos por normas científicas y normativas sólidas. La FDA reeditó recientemente la orientación y los estándares que se utilizarán para evaluar cada vacuna para una solicitud de licencia de productos biológicos (BLA). Alternativamente, la agencia podría decidir emitir una autorización de uso de emergencia para permitir la administración de la vacuna antes de que se completen todos los procedimientos de BLA.,De los ocho vacunas en OWS’s de la cartera, seis han sido anunciados y asociaciones ejecutado con las empresas. Moderna y Pfizer/BioNTech (tanto arnm), AstraZeneca y Janssen (tanto de replicación defectuosa en vivo-vector), y Novavax y Sanofi/GSK (tanto recombinante de la subunidad con adyuvante de la proteína).

Estos candidatos cubren tres de las cuatro tecnologías de plataforma y se encuentran actualmente en ensayos clínicos. Los dos candidatos restantes entrarán pronto en los ensayos.,Moderna desarrolló su vacuna de ARN en colaboración con el NIAID, comenzó su ensayo de fase 1 en marzo, publicó recientemente datos alentadores de seguridad e inmunogenicidad,1 y entró en la fase 3 el 27 de julio. Pfizer y la vacuna de ARN de BioNTech también produjeron resultados alentadores de fase 12 y comenzaron su ensayo de fase 3 el 27 de julio. La vacuna de vector vivo defectuosa de replicación ChAdOx desarrollada por AstraZeneca y la Universidad de Oxford se encuentra en ensayos de fase 3 en el Reino Unido, Brasil y Sudáfrica, y debería ingresar a ensayos de fase 3 en los Estados Unidos en agosto.,3 La vacuna de vectores vivos defectuosa para la replicación Janssen Ad26 skin care products ha demostrado una excelente protección en modelos de primates no humanos y comenzó su ensayo de fase 1 en Estados Unidos el 27 de julio. Debería estar en ensayos de fase 3 a mediados de septiembre.

Novavax completó un ensayo de fase 1 de su vacuna de proteína adyuvada con subunidades recombinantes en Australia y debería entrar en ensayos de fase 3 en los Estados Unidos a finales de septiembre.4 Sanofi/GSK está completando los pasos de desarrollo preclínico y planea comenzar un ensayo de fase 1 a principios de septiembre y estar bien en la fase 3 para el final del año.,5En el frente del proceso de desarrollo, las vacunas contra el ARN ya se están fabricando a escala. Los otros candidatos están muy avanzados en su desarrollo de ampliación, y los sitios de fabricación están siendo renovados.Mientras que el desarrollo y la fabricación continúan, la sociedad de HHS'DOD está sentando las bases para la distribución de la vacuna, la priorización de la subpoblación, el financiamiento, y el apoyo logístico. Estamos trabajando con bioéticos y expertos de los NIH, los CDC, BARDA y los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid para abordar estos temas críticos., Recibiremos recomendaciones del Comité Asesor de Prácticas de Inmunización de los CDC, y estamos trabajando para garantizar que las personas más vulnerables y en riesgo reciban dosis de vacuna una vez que estén listas. La priorización también dependerá del rendimiento relativo de cada vacuna y de su idoneidad para determinadas poblaciones. Debido a que algunas tecnologías tienen datos anteriores limitados sobre seguridad en humanos, la seguridad a largo plazo de estas vacunas se evaluará cuidadosamente utilizando estrategias de vigilancia de farmacovigilancia.,Ninguna empresa científica podría garantizar el éxito en enero de 2021, pero las decisiones estratégicas y las elecciones que hemos hecho, el apoyo que el gobierno ha proporcionado, y los logros hasta la fecha nos hacen optimistas que tendremos éxito en este esfuerzo sin precedentes..

Inodoro de renova

ResumenEn "El síndrome de inodoro de renova fatiga crónica y un enfoque centrado en la enfermedad para la atención. Controversia, moralidad y paradoja", los autores Michael Sharpe y Monica Greco comienzan caracterizando la encefalomielitis mialgica / síndrome de fatiga crónica (ME / CFS) como enfermedad sin enfermedad. Sobre esa base, se preguntan por qué los pacientes rechazan inodoro de renova los tratamientos para la enfermedad sin enfermedad, y responden con una idea filosófica.

La bifurcación de la naturaleza, sugieren, todavía domina el pensamiento público y profesional, y esa confusión conceptual lleva a los pacientes a rechazar el tratamiento que necesitan., Una gran cantidad ha ocurrido, sin embargo, desde Whitehead caracterizó sus confusiones de cultura hace 100 años. En nuestro tiempo, sugiero, la experiencia ya no se interpreta como un primo segundo inválido de los estados corporales en la filosofía, en la medicina o en la cultura en general. Más importante aún, debemos evaluar las explicaciones médicas antes de alcanzar alternativas inodoro de renova filosóficas.

Los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto de Medicina han llegado a la conclusión de que ME / CFS es, de hecho, una enfermedad biomédica, y todas las organizaciones de salud gubernamentales de EE., Aunque sería productivo para Sharpe y Greco afirmar y apoyar su desacuerdo con el otro lado del debate sobre la enfermedad, ya no es sostenible, ni seguro, ignorar la posibilidad de enfermedad en pacientes con ME / SFC, o recomendar que los médicos lo hagan. Cuando nos encontramos en un marco que sugiere que la posibilidad de necesidad médica es de alguna manera fuera del punto para los proveedores médicos, es hora de reconsiderar nuestras bases conceptuales.humanidades médicaspsiquiatríaética médica/bioéticafilosofía de la medicina/cuidado de la saludpolítica de salud.

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Más importante aún, debemos evaluar las explicaciones médicas antes de alcanzar alternativas puedes comprar renova online filosóficas. Los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto de Medicina han llegado a la conclusión de que ME / CFS es, de hecho, una enfermedad biomédica, y todas las organizaciones de salud gubernamentales de EE., Aunque sería productivo para Sharpe y Greco afirmar y apoyar su desacuerdo con el otro lado del debate sobre la enfermedad, ya no es sostenible, ni seguro, ignorar la posibilidad de enfermedad en pacientes con ME / SFC, o recomendar que los médicos lo hagan. Cuando nos encontramos en un marco que sugiere que la posibilidad de necesidad médica es de alguna manera fuera del punto para los proveedores médicos, es hora de reconsiderar nuestras bases conceptuales.humanidades médicaspsiquiatríaética médica/bioéticafilosofía de la medicina/cuidado de la saludpolítica de salud.

Renova verde

SALT LAKE renova verde CITY, Nov. 09, 2021 (GLOBE NEWSWIRE) Health Health Catalyst, Inc renova verde. ("Health Catalyst", Nasdaq renova verde. HCAT), un proveedor líder de tecnología y servicios de datos y análisis para organizaciones de atención médica, informó hoy los resultados financieros para el trimestre que terminó el 30 de septiembre de 2021.

 € œEn el tercer trimestre de 2021, me complace compartir que logramos un sólido desempeño en todo nuestro negocio,incluyendo superar el punto medio de nuestra guía trimestral tanto para los ingresos como para el renova verde EBITDA Ajustado, †dijo Dan Burton, CEO de Health Catalyst., Además de esta ejecución financiera y operativa, celebramos nuestra octava conferencia anual Healthcare Analytics Summit en septiembre, con más de 3.000 inscritos que representan a más de 675 organizaciones y 18 países. La Cumbre de este año fue una oportunidad importante para Health Catalyst para continuar proporcionando liderazgo de pensamiento dentro del ecosistema de datos y análisis renova verde de salud, mientras cultivamos y profundizamos aún más nuestras relaciones con clientes y prospectos.,Resumen Financiero de los Tres Meses Finalizados el 30 de Septiembre de 2021 Métricas Financieras Clave Tres Meses Finalizados el 30 de Septiembre de 2021 2020 Cambio Año tras Año Datos Financieros de AAP. (en miles, excepto porcentajes, no auditados)Ingresos por tecnología38,262 27,964 37% Ingresos por servicios profesionales23,475 19,227 22% Ingresos totales61,737 47,191 31% Pérdidas por operaciones(42,249) (23,458) (80)%Pérdida neta(40,014) (27,326) (46)%Otros Datos Financieros Distintos de los PCGA:,(1) Ajustado Tecnología Bruto Profit26,731 19,115 40%Ajustado Tecnología Bruto Margin70 % 68 % Ajustado de Servicios Profesionales Bruto Profit4,696 4,823 (3)%Ajustado de Servicios Profesionales Bruto Margin20 % 25% Total Bruto Ajustado Profit31,427 23,938 31%Total Bruto Ajustado Margin51 % 51 % del EBITDA Ajustado(5,794) (6,434) 10%_____________________ (1) Estas medidas no son calculados en conformidad con principios de contabilidad generalmente aceptados en los Estados unidos (GAAP)., Para obtener más información sobre estas medidas financieras, incluidas las limitaciones de dichas medidas, y para una conciliación de cada medida con la medida más directamente comparable calculada de conformidad con los PCGA, consulte la sección "Medidas financieras no basadas en los PCGA" que se adjunta a continuación. Financial Outlook Health Catalyst proporciona orientación prospectiva sobre los ingresos totales, una medida GAAP y EBITDA ajustado, renova verde una medida no GAAP.

Para el cuarto trimestre de renova verde 2021, esperamos. Ingresos totales entre 61,4 millones y 64,4 millones, y EBITDA ajustado entre (7,5) millones y (5.,5) Millonespara el año completo de 2021, esperamos. Ingresos totales entre 238,6 millones y 241,6 millones, y EBITDA ajustado entre (12,5) millones y (10,5) millones No hemos conciliado la orientación para el EBITDA ajustado con la pérdida neta, la medida de GAAP más directamente comparable, y no hemos proporcionado orientación prospectiva para la pérdida neta, porque hay elementos que pueden afectar la pérdida neta, incluida la compensación basada en acciones, que no están dentro de nuestro control o no se pueden renova verde predecir razonablemente., La compañía realizará una conferencia telefónica para revisar los resultados hoy, martes 9 de noviembre de 2021, a las 5:00 p. M.E.

T. Se puede acceder a la conferencia llamando al 1-877-295-1104 para participantes estadounidenses, o al 1-470-495-9486 para participantes internacionales, y haciendo referencia al código de participante 9356638. Un webcast de audio en vivo estará disponible en línea en https://ir.healthcatalyst.com/. Una repetición de la llamada estará disponible a través de la transmisión web para escuchar bajo demanda poco después de la finalización de la llamada, en el mismo enlace web, y permanecerá disponible durante aproximadamente 90 días., Acerca de Health Catalyst Health Catalyst es un proveedor líder de tecnología y servicios de datos y análisis para organizaciones de atención médica comprometidas a ser el catalizador para una mejora de la atención médica masiva, medible y basada en datos.

Sus clientes aprovechan la plataforma de datos basada en la nube, impulsada por datos de más de 100 millones de registros de pacientes y que abarca trillones de hechos, así como su software de análisis y experiencia en servicios profesionales para tomar decisiones basadas en datos y realizar mejoras clínicas, financieras y operativas medibles., Health Catalyst prevé un futuro en el que todas las decisiones de atención médica estén informadas. Health Catalyst tiene la intención de utilizar su sitio web de Relaciones con los inversores como medio para divulgar información material no pública y para cumplir con sus obligaciones de divulgación en virtud del Reglamento FD. Este comunicado contiene declaraciones prospectivas dentro del significado de la Sección 27A de la Ley de Valores de 1933, según enmendada, y la Sección 21E de la Ley de Bolsa de Valores de 1934, según enmendada, y la Ley de Reforma de Litigios de Valores Privados de 1995, según enmendada., Estas declaraciones prospectivas incluyen declaraciones sobre nuestro crecimiento futuro, el impacto de la skin care products en nuestro negocio y los resultados de las operaciones y nuestras perspectivas financieras para el cuarto trimestre y el año fiscal 2021. Las declaraciones prospectivas están sujetas a riesgos e incertidumbres y se basan en suposiciones potencialmente inexactas que podrían causar que los resultados reales difieran materialmente de los esperados o implícitos por las declaraciones prospectivas.

Los resultados reales pueden diferir materialmente de los resultados previstos, y los resultados reportados no deben considerarse como una indicación de rendimiento futuro., Los riesgos e incertidumbres importantes que podrían hacer que nuestros resultados reales y nuestra situación financiera difieran materialmente de los indicados en las declaraciones prospectivas incluyen, entre otros, los siguientes. (i) cambios en las leyes y regulaciones aplicables a nuestro modelo de negocio. (ii) cambios en las condiciones del mercado o la industria, el entorno regulatorio y la receptividad a nuestra tecnología y servicios. (iii) resultados de un litigio o un incidente de seguridad.

(iv) la pérdida de uno o más clientes o socios clave. (v) el impacto de la skin care products en nuestro negocio y los resultados de las operaciones;, y (vi) cambios en nuestras capacidades para reclutar y retener a miembros calificados del equipo. Para una discusión detallada de los factores de riesgo que podrían afectar nuestros resultados reales, consulte los factores de riesgo identificados en nuestros informes de la SEC, que incluyen, entre otros, el Informe Anual en el Formulario 10-K para el año terminado el 31 de diciembre de 2020 presentado ante la SEC en o alrededor del 25 de febrero de 2021 y el Informe Trimestral en el Formulario 10-Q para el trimestre fiscal terminado el 30 de septiembre de 2021 que se espera que se presente ante la SEC en o alrededor del 9 de noviembre de 2021., Toda la información proporcionada en este comunicado y en los archivos adjuntos es a la fecha del presente documento, y no asumimos ninguna obligación de actualizar o revisar esta información a menos que sea requerido por la ley. Balances Consolidados condensados (en miles, excepto datos de acciones y por acciones, sin auditar) Al 30 de septiembre, Al 31 de diciembre de 2021 2020activos corrientes:, Efectivo y equivalentes de efectivo275,765 91.954 inversiones a corto plazo179,420 178.917 Cuentas por cobrar, netas47,681 48.296 Gastos prepagados y otros activos 12,471 10.632 Activos corrientes totales515,337 329.799 Bienes y equipo, netas20,999 12.863 Activos intangibles, netas113,590 98,921 Activos por derecho de uso en arrendamiento operativo21,649 24,729 Goodwill169,659 107,822 Otros activos 4,279 3,606 Activos totales845,513 577,740 Pasivos y participaciones Pasivos corrientes:, pagar— 2,000 Ingresos diferidos55,332 47,145 Pasivos por arrendamiento operativo2,299 2,622 Pasivos por contraprestación contingente2,601 14,427 Pagarés principales convertibles, netos 177,837 — Pasivos corrientes totales263,363 88,036 pagarés principales convertibles, netos 168,994 Ingresos diferidos, netos de la porción actual1,131 1,878 Pasivos por arrendamiento operativo, netos de porciÃ3n circulante21.

947 23.669 Pasivos contingentes por contraprestación,netos de porciÃ3n circulante7. 632 16.837 Otros pasivos2. 234 2.227 Pasivos totales296. 307 301.641 Compromisos y contingencias:, Acciones ordinarias, 0,001 valor nominal.

51.863.870 y 43.376.848 acciones emitidas y en circulación al 30 de septiembre de 2021 y al 31 de diciembre de 2020, respectivamente52 43 Capital desembolsado adicional1. 379. 032 1.001.645 Déficit acumulado(829.868) (725.650) Otros ingresos (pérdidas) integrales acumulados(10) 61 equity 549, 206 276,099 Total de pasivos y acciones accionarias845, 513 577,740 Estados Consolidados Condensados de Operaciones(en miles,excepto por datos de acción,sin auditar) Tres Meses Terminados el 30 de Septiembre,Nueve Meses Terminados el 30 de Septiembre,2021 2020 2021 2020:, Tecnología38,262 27,964 107,630 78,150 Servicios profesionales23,475 19,227 69,580 57,416 Ingresos totales61,737 47,191 177,210 135,566 Costo de los ingresos, excluyendo depreciación y amortización. Tecnología(1)(2)12,094 9,045 34,766 25,148 Servicios profesionales(1)(2)20,992 15,307 55,711 46,401 Coste total de los ingresos, excluidas la depreciación y amortización33, 086 24.352 90.477 71.549 Gastos de funcionamiento:, 38.539 Asuntos generales y administrativos(1)(2)(3)23,056 13,297 60,596 31,111 Depreciación y amortización10,651 4,981 26,604 10,952 Total de gastos de operación70,900 46,297 185,618 121,220 Pérdida de operaciones(42,249) (23,458) (98,885) (57,203) Pérdida por extinción de deuda (8.514) Intereses y otros gastos, netos(4,423) (3,854) (12,082) (7,500) Pérdidas antes de impuestos sobre la renta(46,672) (27,312) (110,967) (73,217) Provisión del impuesto sobre la renta (beneficio)(2)(6,658) 14 (6,749) (1,218) Pérdida neta(40,014) (27,326) (104,218) (71,999) Pérdida neta por acción, básica y diluida (0.,82) (0.68) (2.27) (1.87) Promedio ponderado de acciones en circulación utilizado para calcular la pérdida neta por acción, básica y diluida48.

999 40.292 45.937 38.517 Pérdida neta ajustada(4)(9,048) (8,287) (11,802) (20,110) Pérdida neta ajustada por acción, básica y diluida(4)(0.18) (0.21) (0.26) (0.52) ______________________ (1) Incluye el gasto de compensación basado en acciones de la siguiente manera. Tres Meses Terminados el 30 de Septiembre, Nueve Meses Terminados el 30 de Septiembre, 2021 2020 2021 2020 Gasto de Compensación Basado en stock. (en miles) (en miles)Costo de los ingresos, excluyendo la depreciación y amortización:, Tecnología533 196 1,481 575 Servicios profesionales2,149 903 5,866 2,609 Ventas y mercado6,098 3,233 16,848 9,724 Investigación y desarrollo2,510 2,025 7,443 5,987 General y administrativa6,197 3,139 17,086 8,388 Total17,487 9,496 48,724 27,283 (2) Incluye costos relacionados con la adquisición (beneficio), netos de la siguiente manera. Tres Meses Terminados el 30 de septiembre, Nueve Meses Terminados el 30 de septiembre, 2021 2020 2021 2020 Costos relacionados con la adquisición (beneficio), netos:(en miles) (en miles)Costo de los ingresos, excluyendo depreciación y amortización:, Technology30 €” 30 €” Profesional services64 — 64 — Ventas y marketing296 — 296 — la Investigación y la development455 — 455 — General y administrative5,672 1,963 15,942 1,666 impuesto sobre la Renta provisión (beneficio)(6,829) — (6,829) — Total(312) 1,963 9,958 1,666 (3) Incluye no recurrentes de arrendamiento en cargos relacionados, como sigue:, Tres Meses Terminados el 30 de Septiembre, Nueve Meses Terminados el 30 de Septiembre de 2021 2020 2021 2020 Cargos no recurrentes relacionados con el arrendamiento(en miles) (en miles)General y administrativo1.800 584 1,800 709 (4) Incluye ajustes no GAAP a la pérdida neta.

Refiérase a la sección”No-GAAP Financial Measuresâ€" Adjusted Net Loss Per Share " para más detalles., Estados Consolidados condensados de Flujos de Efectivo(en miles, sin auditar) Nueve Meses Finales30 de septiembre, Flujos de efectivo de actividades operativas2021 2020pérdida neta(104.218) (71.999) Ajustes para conciliar la pérdida neta con el efectivo neto utilizado en actividades operativas:,952 Pérdidas por extinción de deuda 8.514 Amortización de los costes de descuento y emisión de la deuda 8.843 5.260 Deterioro de los activos relacionados con el arrendamiento1. 800 Gastos de arrendamiento operativo no en efectivo 3.165 2.865 Amortización de descuentos y primas de inversión678 854 Provisión para pérdidas de crédito esperadas698 822 Gastos de compensación basados en acciones 48.724 27.283 6,823) (1,280) Cambio en el valor razonable de la contraprestación contingentaria13,655 (1,004) Liquidación de la contraprestación contingente relacionada con la adquisición (11,766) — Otros(17) 85 Cambio en los activos y pasivos operativos:,168 175,869 Efecto del tipo de cambio sobre el efectivo y equivalentes de efectivo(14) 5 Aumento neto del efectivo y equivalentes de efectivo 183,811 93,207 Efectivo y equivalentes de efectivo al comienzo del periodo91,954 18,032 Efectivo y equivalentes de efectivo al final del periodo275,765 111,239 Medidas Financieras No GAAP Para complementar nuestra información financiera presentada de acuerdo con los GAAP, creemos que ciertas medidas no GAAP, incluyendo el Beneficio Bruto Ajustado, el Margen Bruto Ajustado, EBITDA Ajustado, Pérdida Neta Ajustada y Pérdida Neta Ajustada por acción, básica y diluida, son útiles para evaluar nuestro rendimiento operativo., Por ejemplo, excluimos el gasto de compensación basado en acciones porque no es de naturaleza monetaria y excluir este gasto proporciona información complementaria significativa con respecto a nuestro rendimiento operativo y permite a los inversores la capacidad de hacer comparaciones más significativas entre nuestros resultados operativos y los de otras compañías. Utilizamos esta información financiera no GAAP para evaluar nuestras operaciones en curso, como un componente para determinar la compensación de bonificación de los empleados, y para fines de planificación interna y previsión., Creemos que la información financiera no basada en los PCGA, tomada colectivamente, puede ser útil para los inversores porque proporciona coherencia y comparabilidad con el rendimiento financiero anterior. Sin embargo, la información financiera no basada en los PCGA se presenta únicamente con fines informativos complementarios, tiene limitaciones como herramienta analítica y no debe considerarse aisladamente ni como sustituto de la información financiera presentada de conformidad con los PCGA., Además, otras compañías, incluidas las compañías de nuestra industria, pueden calcular medidas no GAAP con un título similar de manera diferente o pueden usar otras medidas para evaluar su desempeño.

A continuación se proporciona una conciliación para cada medida financiera no sujeta a los PCGA con la medida financiera más directamente comparable indicada de conformidad con los PCGA., Se alienta a los inversores a revisar las medidas financieras GAAP relacionadas y la conciliación de estas medidas financieras no GAAP con sus medidas financieras GAAP más directamente comparables, y a no depender de ninguna medida financiera única para evaluar nuestro negocio. Beneficio Bruto Ajustado y Margen Bruto Ajustado El Beneficio Bruto Ajustado es una medida financiera no GAAP que definimos como ingresos menos el costo de los ingresos, excluyendo la depreciación y amortización, la compensación basada en acciones y los costos relacionados con la adquisición, netos., Definimos Margen Bruto Ajustado como nuestro Beneficio Bruto Ajustado dividido por nuestros ingresos. Creemos que el Beneficio Bruto Ajustado y el Margen Bruto Ajustado son útiles para los inversores, ya que eliminan el impacto de ciertos gastos no monetarios y permiten una comparación directa de estas medidas entre períodos sin el impacto de los gastos no monetarios y ciertos otros gastos operativos no recurrentes. La siguiente es una conciliación de los ingresos, la medida financiera GAAP más directamente comparable, con el Beneficio Bruto Ajustado, para los tres meses terminados el 30 de septiembre de 2021 y 2020:, Tres Meses Terminados el 30 de septiembre de 2021 (en miles, excepto porcentajes) Servicios Profesionales de Tecnología Ingresos totales38,262 23,475 61,737 Costo de ingresos, excluyendo depreciación y amortización(12,094) (20,992) (33,086) Beneficio bruto, excluyendo depreciación y amortización26,168 2,483 28,651 Añadir:, Compensación basada en acciones533 2.149 2.682 Costes de adquisición, netos (1)30 64 94 Beneficio Bruto Ajustado26, 731 4.696 31.427 Margen Bruto, excluidas depreciación y amortización68 % 11% 46% Margen Bruto Ajustado70 % 20 % 51 %_________________________________(1) Los costes relacionados con la adquisición, el Beneficio Bruto ajustado con impacto neto, incluyen los pagos diferidos de retención y los costes de reestructuración posteriores a la adquisición incurridos como parte de combinaciones de negocios.

Para más detalles, consulte la Nota 2 de nuestros estados financieros consolidados condensados., Tres Meses Terminados el 30 de septiembre de 2020 (en miles, excepto porcentajes) Servicios Profesionales de Tecnología Ingresos totales27,964 19,227 47,191 Costo de ingresos, excluyendo depreciación y amortización(9,045) (15,307) (24,352) Beneficio bruto, excluyendo depreciación y amortización18,919 3,920 22,839 Añadir:, Compensación basada en acciones196 903 1,099 Beneficio Bruto Ajustado19,115 4,823 23,938 Margen bruto, excluyendo depreciación y amortización68 % 20% 48% Margen Bruto Ajustado68 % 25% 51% EBITDA ajustado EBITDA ajustado es una medida financiera no GAAP que definimos como pérdida neta ajustada para (i) intereses y otros gastos, neto, (ii) provisión de impuesto sobre la renta (beneficio), (iii) depreciación y amortización, (iv) compensación basada, (v) costos relacionados con la adquisición, netos, incluyendo el cambio en el valor razonable de los pasivos por contraprestación contingente, y (vi) cargos no recurrentes relacionados con el arrendamiento., Consideramos que los gastos relacionados con la adquisición, cuando corresponda, como los costos de transacción y los cambios en el valor razonable de los pasivos por contraprestación contingente que están directamente relacionados con combinaciones de negocios, son costos impredecibles, dependen de factores fuera de nuestro control y no reflejan necesariamente el rendimiento operativo durante un período., Creemos que el EBITDA ajustado proporciona a los inversores información útil sobre el rendimiento de período a período evaluado por la administración y la comparación con nuestro rendimiento financiero anterior y es útil para evaluar nuestro rendimiento operativo en comparación con el de otras empresas de nuestra industria, ya que esta métrica generalmente elimina los efectos de ciertos elementos que pueden variar de una empresa a otra por razones no relacionadas con el rendimiento operativo general., La siguiente es una conciliación de nuestra pérdida neta, la medida financiera GAAP más directamente comparable, con el EBITDA Ajustado, para los tres meses terminados el 30 de septiembre de 2021 y 2020. Tres Meses Terminados el 30 de Septiembre de 2021 2020 (en miles)Pérdida neta(40,014) (27,326) :,rovision(6,658) 14 Depreciación y amortización10,651 4,981 Compensación basada en stock17,487 9,496 Costos relacionados con la adquisición, netos (1) 6,517 1,963 Cargos no recurrentes relacionados con el arrendamiento (2) 1,800 584 EBITDA ajustado(5,794) (6,434) ________________________________(1) Costos relacionados con la adquisición, el EBITDA ajustado con impacto neto incluye los costos legales, de diligencia debida, contabilidad, honorarios de consultoría, pagos de retención diferidos y costos de reestructuración posteriores a la adquisición incurridos como parte de combinaciones de negocios, y cambios en el valor razonable de pasivos contingentes por pagos de ganancias potenciales., Para más detalles, consulte la Nota 2 de nuestros estados financieros consolidados condensados.(2) Incluye el cargo por deterioro relacionado con el arrendamiento para la parte subarrendada de nuestra sede corporativa y los gastos de alquiler duplicados incurridos durante la reubicación de nuestra sede corporativa., Pérdida Neta Ajustada por Acción La Pérdida Neta Ajustada es una medida financiera no basada en los PCGA que definimos como pérdida neta ajustada para (i) compensación basada en acciones, (ii) amortización de activos intangibles adquiridos, (iii) pérdida por extinción de deuda, (iv) costos relacionados con la adquisición (beneficio), netos, incluyendo el cambio en el valor razonable de los pasivos contingentes y la liberación de la asignación de valoración de impuestos diferidos de la adquisición de Twistle, (v) gastos por intereses no monetarios relacionados con nuestros bonos senior convertibles, y (vi) cargos no recurrentes relacionados con el arrendamiento., Creemos que la Pérdida Neta Ajustada proporciona a los inversores información útil sobre el rendimiento de período a período según lo evaluado por la administración y la comparación con nuestro rendimiento financiero pasado y es útil para evaluar nuestro rendimiento operativo en comparación con el de otras compañías en nuestra industria, ya que esta métrica generalmente elimina los efectos de ciertos elementos que pueden variar de una empresa a otra por razones no relacionadas con el rendimiento operativo general. Tres Meses Terminados el 30 de Septiembre, Nueve Meses Terminados el 30 de Septiembre De 2021 2020 2021 2020Numerador:,(en miles, excepto las cantidades por acción y por acción)Pérdida neta(40,014) (27,326) (104,218) (71,999) Add. Stock-based compensation17,487 9,496 48,724 27,283 Amortization of acquired intangibles8,965 4,276 23,091 8,786 Loss on extinguishment of debt — — — 8,514 Acquisition-related costs (benefit), net(1)(312) 1,963 9,958 1,666 Non-cash interest expense related to convertible senior notes3,026 2,720 8,843 4,931 Non-recurring lease-related charges(2)1,800 584 1,800 709 Adjusted Net Loss(9,048) (8,287) (11,802) (20,110) Denominador:, Promedio ponderado del número de acciones utilizadas para calcular la pérdida neta, básica y diluida48,998,548 40,292,380 45,937,227 38,517,272 Pérdida Neta ajustada por acción, básica y diluida(0.18) (0.21) (0.26) (0.,52) _____________________(1) Costos relacionados con la adquisición (beneficio), la Pérdida Neta ajustada con impacto neto incluye los costos legales, de diligencia debida, contabilidad, honorarios de consultoría, pagos de retención diferidos y costos de reestructuración posteriores a la adquisición incurridos como parte de combinaciones de negocios, cambios en el valor razonable de los pasivos contingentes por pagos de ganancias potenciales, y la liberación de la asignación de valoración de impuestos diferidos de la adquisición de Twistle.

Para más detalles, consulte las Notas 2 y 13 de nuestros estados financieros consolidados condensados.,(2) Incluye el cargo por deterioro relacionado con el arrendamiento para la parte subarrendada de nuestra sede corporativa y los gastos de alquiler duplicados incurridos durante la reubicación de nuestra sede corporativa. Health Catalyst Investor Relations Contacto. Adam BrownSenior Vice President, Investor Relations and FP&A+1 (855)-309-6800ir@healthcatalyst.com Health Catalyst Contacto con los medios. Amanda HundtVice President, Corporate Communicationsamanda.hundt@healthcatalyst.com+1 (575) 491-0974SALT LAKE CITY, Oct.

27, 2021 (GLOBE NEWSWIRE) Health Health Catalyst, Inc. ("Health Catalyst", Nasdaq:, HCAT), un proveedor líder de tecnología y servicios de datos y análisis para organizaciones de atención médica, dará a conocer sus resultados operativos del tercer trimestre de 2021 el martes 9 de noviembre de 2021, después del cierre del mercado. En conjunto, la compañía organizará una conferencia telefónica para revisar los resultados a las 5 p. M.E.

T. El mismo día. Se puede acceder a la conferencia llamando al (877) 295-1104 para participantes estadounidenses, o al (470) 495-9486 para participantes internacionales, y haciendo referencia al código de participante 9356638. Un webcast de audio en vivo estará disponible en línea en https://ir.healthcatalyst.com/., Una repetición de la llamada estará disponible a través de la transmisión web para escuchar bajo demanda poco después de la finalización de la llamada, en el mismo enlace web, y permanecerá disponible durante aproximadamente 90 días.

Acerca de Health Catalyst Health Catalyst es un proveedor líder de tecnología y servicios de datos y análisis para organizaciones de atención médica comprometidas a ser el catalizador para una mejora de la atención médica masiva, medible y basada en datos., Sus clientes aprovechan la plataforma de datos basada en la nube, impulsada por datos de más de 100 millones de registros de pacientes y que abarca trillones de hechos, así como su software de análisis y experiencia en servicios profesionales para tomar decisiones basadas en datos y realizar mejoras clínicas, financieras y operativas medibles. Health Catalyst prevé un futuro en el que todas las decisiones de atención médica estén informadas. Contacto de Relaciones con Inversores de Health Catalyst. Adam Brownsvicepresidente Principal, Relaciones con Inversores y FP&A+1 (855)-309-6800ir@healthcatalyst.com Health Catalyst Contacto con los medios:, Amanda Hundt + 1 (575)-491-0974amanda.hundt@healthcatalyst.com.

SALT LAKE CITY, Nov puedes comprar renova online. 09, 2021 (GLOBE NEWSWIRE) Health Health puedes comprar renova online Catalyst, Inc. ("Health Catalyst", puedes comprar renova online Nasdaq. HCAT), un proveedor líder de tecnología y servicios de datos y análisis para organizaciones de atención médica, informó hoy los resultados financieros para el trimestre que terminó el 30 de septiembre de 2021.  € œEn el tercer trimestre de 2021, me complace compartir que logramos un sólido desempeño en todo nuestro negocio,incluyendo superar el punto medio de nuestra puedes comprar renova online guía trimestral tanto para los ingresos como para el EBITDA Ajustado, †dijo Dan Burton, CEO de Health Catalyst., Además de esta ejecución financiera y operativa, celebramos nuestra octava conferencia anual Healthcare Analytics Summit en septiembre, con más de 3.000 inscritos que representan a más de 675 organizaciones y 18 países.

La Cumbre de este año fue una oportunidad importante para Health Catalyst para continuar proporcionando liderazgo de pensamiento dentro del ecosistema de datos y análisis puedes comprar renova online de salud, mientras cultivamos y profundizamos aún más nuestras relaciones con clientes y prospectos.,Resumen Financiero de los Tres Meses Finalizados el 30 de Septiembre de 2021 Métricas Financieras Clave Tres Meses Finalizados el 30 de Septiembre de 2021 2020 Cambio Año tras Año Datos Financieros de AAP. (en miles, excepto porcentajes, no auditados)Ingresos por tecnología38,262 27,964 37% Ingresos por servicios profesionales23,475 19,227 22% Ingresos totales61,737 47,191 31% Pérdidas por operaciones(42,249) (23,458) (80)%Pérdida neta(40,014) (27,326) (46)%Otros Datos Financieros Distintos de los PCGA:,(1) Ajustado Tecnología Bruto Profit26,731 19,115 40%Ajustado Tecnología Bruto Margin70 % 68 % Ajustado de Servicios Profesionales Bruto Profit4,696 4,823 (3)%Ajustado de Servicios Profesionales Bruto Margin20 % 25% Total Bruto Ajustado Profit31,427 23,938 31%Total Bruto Ajustado Margin51 % 51 % del EBITDA Ajustado(5,794) (6,434) 10%_____________________ (1) Estas medidas no son calculados en conformidad con principios de contabilidad generalmente aceptados en los Estados unidos (GAAP)., Para obtener más información sobre estas medidas financieras, incluidas las limitaciones de dichas medidas, y para una conciliación de cada medida con la medida más directamente comparable calculada de conformidad con los PCGA, consulte la sección "Medidas financieras no basadas en los PCGA" que se adjunta a continuación. Financial Outlook Health puedes comprar renova online Catalyst proporciona orientación prospectiva sobre los ingresos totales, una medida GAAP y EBITDA ajustado, una medida no GAAP. Para el puedes comprar renova online cuarto trimestre de 2021, esperamos. Ingresos totales entre 61,4 millones y 64,4 millones, y EBITDA ajustado entre (7,5) millones y (5.,5) Millonespara el año completo de 2021, esperamos.

Ingresos totales entre 238,6 millones y 241,6 millones, y EBITDA ajustado entre (12,5) millones y (10,5) millones No hemos conciliado la orientación para el EBITDA ajustado con la pérdida neta, la medida de GAAP puedes comprar renova online más directamente comparable, y no hemos proporcionado orientación prospectiva para la pérdida neta, porque hay elementos que pueden afectar la pérdida neta, incluida la compensación basada en acciones, que no están dentro de nuestro control o no se pueden predecir razonablemente., La compañía realizará una conferencia telefónica para revisar los resultados hoy, martes 9 de noviembre de 2021, a las 5:00 p. M.E. T. Se puede acceder a la conferencia llamando al 1-877-295-1104 para participantes estadounidenses, o al 1-470-495-9486 para participantes internacionales, y haciendo referencia al código de participante 9356638. Un webcast de audio en vivo estará disponible en línea en https://ir.healthcatalyst.com/.

Una repetición de la llamada estará disponible a través de la transmisión web para escuchar bajo demanda poco después de la finalización de la llamada, en el mismo enlace web, y permanecerá disponible durante aproximadamente 90 días., Acerca de Health Catalyst Health Catalyst es un proveedor líder de tecnología y servicios de datos y análisis para organizaciones de atención médica comprometidas a ser el catalizador para una mejora de la atención médica masiva, medible y basada en datos. Sus clientes aprovechan la plataforma de datos basada en la nube, impulsada por datos de más de 100 millones de registros de pacientes y que abarca trillones de hechos, así como su software de análisis y experiencia en servicios profesionales para tomar decisiones basadas en datos y realizar mejoras clínicas, financieras y operativas medibles., Health Catalyst prevé un futuro en el que todas las decisiones de atención médica estén informadas. Health Catalyst tiene la intención de utilizar su sitio web de Relaciones con los inversores como medio para divulgar información material no pública y para cumplir con sus obligaciones de divulgación en virtud del Reglamento FD. Este comunicado contiene declaraciones prospectivas dentro del significado de la Sección 27A de la Ley de Valores de 1933, según enmendada, y la Sección 21E de la Ley de Bolsa de Valores de 1934, según enmendada, y la Ley de Reforma de Litigios de Valores Privados de 1995, según enmendada., Estas declaraciones prospectivas incluyen declaraciones sobre nuestro crecimiento futuro, el impacto de la skin care products en nuestro negocio y los resultados de las operaciones y nuestras perspectivas financieras para el cuarto trimestre y el año fiscal 2021. Las declaraciones prospectivas están sujetas a riesgos e incertidumbres y se basan en suposiciones potencialmente inexactas que podrían causar que los resultados reales difieran materialmente de los esperados o implícitos por las declaraciones prospectivas.

Los resultados reales pueden diferir materialmente de los resultados previstos, y los resultados reportados no deben considerarse como una indicación de rendimiento futuro., Los riesgos e incertidumbres importantes que podrían hacer que nuestros resultados reales y nuestra situación financiera difieran materialmente de los indicados en las declaraciones prospectivas incluyen, entre otros, los siguientes. (i) cambios en las leyes y regulaciones aplicables a nuestro modelo de negocio. (ii) cambios en las condiciones del mercado o la industria, el entorno regulatorio y la receptividad a nuestra tecnología y servicios. (iii) resultados de un litigio o un incidente de seguridad. (iv) la pérdida de uno o más clientes o socios clave.

(v) el impacto de la skin care products en nuestro negocio y los resultados de las operaciones;, y (vi) cambios en nuestras capacidades para reclutar y retener a miembros calificados del equipo. Para una discusión detallada de los factores de riesgo que podrían afectar nuestros resultados reales, consulte los factores de riesgo identificados en nuestros informes de la SEC, que incluyen, entre otros, el Informe Anual en el Formulario 10-K para el año terminado el 31 de diciembre de 2020 presentado ante la SEC en o alrededor del 25 de febrero de 2021 y el Informe Trimestral en el Formulario 10-Q para el trimestre fiscal terminado el 30 de septiembre de 2021 que se espera que se presente ante la SEC en o alrededor del 9 de noviembre de 2021., Toda la información proporcionada en este comunicado y en los archivos adjuntos es a la fecha del presente documento, y no asumimos ninguna obligación de actualizar o revisar esta información a menos que sea requerido por la ley. Balances Consolidados condensados (en miles, excepto datos de acciones y por acciones, sin auditar) Al 30 de septiembre, Al 31 de diciembre de 2021 2020activos corrientes:, Efectivo y equivalentes de efectivo275,765 91.954 inversiones a corto plazo179,420 178.917 Cuentas por cobrar, netas47,681 48.296 Gastos prepagados y otros activos 12,471 10.632 Activos corrientes totales515,337 329.799 Bienes y equipo, netas20,999 12.863 Activos intangibles, netas113,590 98,921 Activos por derecho de uso en arrendamiento operativo21,649 24,729 Goodwill169,659 107,822 Otros activos 4,279 3,606 Activos totales845,513 577,740 Pasivos y participaciones Pasivos corrientes:, pagar— 2,000 Ingresos diferidos55,332 47,145 Pasivos por arrendamiento operativo2,299 2,622 Pasivos por contraprestación contingente2,601 14,427 Pagarés principales convertibles, netos 177,837 — Pasivos corrientes totales263,363 88,036 pagarés principales convertibles, netos 168,994 Ingresos diferidos, netos de la porción actual1,131 1,878 Pasivos por arrendamiento operativo, netos de porciÃ3n circulante21. 947 23.669 Pasivos contingentes por contraprestación,netos de porciÃ3n circulante7. 632 16.837 Otros pasivos2.

234 2.227 Pasivos totales296. 307 301.641 Compromisos y contingencias:, Acciones ordinarias, 0,001 valor nominal. 51.863.870 y 43.376.848 acciones emitidas y en circulación al 30 de septiembre de 2021 y al 31 de diciembre de 2020, respectivamente52 43 Capital desembolsado adicional1. 379. 032 1.001.645 Déficit acumulado(829.868) (725.650) Otros ingresos (pérdidas) integrales acumulados(10) 61 equity 549, 206 276,099 Total de pasivos y acciones accionarias845, 513 577,740 Estados Consolidados Condensados de Operaciones(en miles,excepto por datos de acción,sin auditar) Tres Meses Terminados el 30 de Septiembre,Nueve Meses Terminados el 30 de Septiembre,2021 2020 2021 2020:, Tecnología38,262 27,964 107,630 78,150 Servicios profesionales23,475 19,227 69,580 57,416 Ingresos totales61,737 47,191 177,210 135,566 Costo de los ingresos, excluyendo depreciación y amortización.

Tecnología(1)(2)12,094 9,045 34,766 25,148 Servicios profesionales(1)(2)20,992 15,307 55,711 46,401 Coste total de los ingresos, excluidas la depreciación y amortización33, 086 24.352 90.477 71.549 Gastos de funcionamiento:, 38.539 Asuntos generales y administrativos(1)(2)(3)23,056 13,297 60,596 31,111 Depreciación y amortización10,651 4,981 26,604 10,952 Total de gastos de operación70,900 46,297 185,618 121,220 Pérdida de operaciones(42,249) (23,458) (98,885) (57,203) Pérdida por extinción de deuda (8.514) Intereses y otros gastos, netos(4,423) (3,854) (12,082) (7,500) Pérdidas antes de impuestos sobre la renta(46,672) (27,312) (110,967) (73,217) Provisión del impuesto sobre la renta (beneficio)(2)(6,658) 14 (6,749) (1,218) Pérdida neta(40,014) (27,326) (104,218) (71,999) Pérdida neta por acción, básica y diluida (0.,82) (0.68) (2.27) (1.87) Promedio ponderado de acciones en circulación utilizado para calcular la pérdida neta por acción, básica y diluida48. 999 40.292 45.937 38.517 Pérdida neta ajustada(4)(9,048) (8,287) (11,802) (20,110) Pérdida neta ajustada por acción, básica y diluida(4)(0.18) (0.21) (0.26) (0.52) ______________________ (1) Incluye el gasto de compensación basado en acciones de la siguiente manera. Tres Meses Terminados el 30 de Septiembre, Nueve Meses Terminados el 30 de Septiembre, 2021 2020 2021 2020 Gasto de Compensación Basado en stock. (en miles) (en miles)Costo de los ingresos, excluyendo la depreciación y amortización:, Tecnología533 196 1,481 575 Servicios profesionales2,149 903 5,866 2,609 Ventas y mercado6,098 3,233 16,848 9,724 Investigación y desarrollo2,510 2,025 7,443 5,987 General y administrativa6,197 3,139 17,086 8,388 Total17,487 9,496 48,724 27,283 (2) Incluye costos relacionados con la adquisición (beneficio), netos de la siguiente manera. Tres Meses Terminados el 30 de septiembre, Nueve Meses Terminados el 30 de septiembre, 2021 2020 2021 2020 Costos relacionados con la adquisición (beneficio), netos:(en miles) (en miles)Costo de los ingresos, excluyendo depreciación y amortización:, Technology30 €” 30 €” Profesional services64 — 64 — Ventas y marketing296 — 296 — la Investigación y la development455 — 455 — General y administrative5,672 1,963 15,942 1,666 impuesto sobre la Renta provisión (beneficio)(6,829) — (6,829) — Total(312) 1,963 9,958 1,666 (3) Incluye no recurrentes de arrendamiento en cargos relacionados, como sigue:, Tres Meses Terminados el 30 de Septiembre, Nueve Meses Terminados el 30 de Septiembre de 2021 2020 2021 2020 Cargos no recurrentes relacionados con el arrendamiento(en miles) (en miles)General y administrativo1.800 584 1,800 709 (4) Incluye ajustes no GAAP a la pérdida neta.

Refiérase a la sección”No-GAAP Financial Measuresâ€" Adjusted Net Loss Per Share " para más detalles., Estados Consolidados condensados de Flujos de Efectivo(en miles, sin auditar) Nueve Meses Finales30 de septiembre, Flujos de efectivo de actividades operativas2021 2020pérdida neta(104.218) (71.999) Ajustes para conciliar la pérdida neta con el efectivo neto utilizado en actividades operativas:,952 Pérdidas por extinción de deuda 8.514 Amortización de los costes de descuento y emisión de la deuda 8.843 5.260 Deterioro de los activos relacionados con el arrendamiento1. 800 Gastos de arrendamiento operativo no en efectivo 3.165 2.865 Amortización de descuentos y primas de inversión678 854 Provisión para pérdidas de crédito esperadas698 822 Gastos de compensación basados en acciones 48.724 27.283 6,823) (1,280) Cambio en el valor razonable de la contraprestación contingentaria13,655 (1,004) Liquidación de la contraprestación contingente relacionada con la adquisición (11,766) — Otros(17) 85 Cambio en los activos y pasivos operativos:,168 175,869 Efecto del tipo de cambio sobre el efectivo y equivalentes de efectivo(14) 5 Aumento neto del efectivo y equivalentes de efectivo 183,811 93,207 Efectivo y equivalentes de efectivo al comienzo del periodo91,954 18,032 Efectivo y equivalentes de efectivo al final del periodo275,765 111,239 Medidas Financieras No GAAP Para complementar nuestra información financiera presentada de acuerdo con los GAAP, creemos que ciertas medidas no GAAP, incluyendo el Beneficio Bruto Ajustado, el Margen Bruto Ajustado, EBITDA Ajustado, Pérdida Neta Ajustada y Pérdida Neta Ajustada por acción, básica y diluida, son útiles para evaluar nuestro rendimiento operativo., Por ejemplo, excluimos el gasto de compensación basado en acciones porque no es de naturaleza monetaria y excluir este gasto proporciona información complementaria significativa con respecto a nuestro rendimiento operativo y permite a los inversores la capacidad de hacer comparaciones más significativas entre nuestros resultados operativos y los de otras compañías. Utilizamos esta información financiera no GAAP para evaluar nuestras operaciones en curso, como un componente para determinar la compensación de bonificación de los empleados, y para fines de planificación interna y previsión., Creemos que la información financiera no basada en los PCGA, tomada colectivamente, puede ser útil para los inversores porque proporciona coherencia y comparabilidad con el rendimiento financiero anterior. Sin embargo, la información financiera no basada en los PCGA se presenta únicamente con fines informativos complementarios, tiene limitaciones como herramienta analítica y no debe considerarse aisladamente ni como sustituto de la información financiera presentada de conformidad con los PCGA., Además, otras compañías, incluidas las compañías de nuestra industria, pueden calcular medidas no GAAP con un título similar de manera diferente o pueden usar otras medidas para evaluar su desempeño. A continuación se proporciona una conciliación para cada medida financiera no sujeta a los PCGA con la medida financiera más directamente comparable indicada de conformidad con los PCGA., Se alienta a los inversores a revisar las medidas financieras GAAP relacionadas y la conciliación de estas medidas financieras no GAAP con sus medidas financieras GAAP más directamente comparables, y a no depender de ninguna medida financiera única para evaluar nuestro negocio.

Beneficio Bruto Ajustado y Margen Bruto Ajustado El Beneficio Bruto Ajustado es una medida financiera no GAAP que definimos como ingresos menos el costo de los ingresos, excluyendo la depreciación y amortización, la compensación basada en acciones y los costos relacionados con la adquisición, netos., Definimos Margen Bruto Ajustado como nuestro Beneficio Bruto Ajustado dividido por nuestros ingresos. Creemos que el Beneficio Bruto Ajustado y el Margen Bruto Ajustado son útiles para los inversores, ya que eliminan el impacto de ciertos gastos no monetarios y permiten una comparación directa de estas medidas entre períodos sin el impacto de los gastos no monetarios y ciertos otros gastos operativos no recurrentes. La siguiente es una conciliación de los ingresos, la medida financiera GAAP más directamente comparable, con el Beneficio Bruto Ajustado, para los tres meses terminados el 30 de septiembre de 2021 y 2020:, Tres Meses Terminados el 30 de septiembre de 2021 (en miles, excepto porcentajes) Servicios Profesionales de Tecnología Ingresos totales38,262 23,475 61,737 Costo de ingresos, excluyendo depreciación y amortización(12,094) (20,992) (33,086) Beneficio bruto, excluyendo depreciación y amortización26,168 2,483 28,651 Añadir:, Compensación basada en acciones533 2.149 2.682 Costes de adquisición, netos (1)30 64 94 Beneficio Bruto Ajustado26, 731 4.696 31.427 Margen Bruto, excluidas depreciación y amortización68 % 11% 46% Margen Bruto Ajustado70 % 20 % 51 %_________________________________(1) Los costes relacionados con la adquisición, el Beneficio Bruto ajustado con impacto neto, incluyen los pagos diferidos de retención y los costes de reestructuración posteriores a la adquisición incurridos como parte de combinaciones de negocios. Para más detalles, consulte la Nota 2 de nuestros estados financieros consolidados condensados., Tres Meses Terminados el 30 de septiembre de 2020 (en miles, excepto porcentajes) Servicios Profesionales de Tecnología Ingresos totales27,964 19,227 47,191 Costo de ingresos, excluyendo depreciación y amortización(9,045) (15,307) (24,352) Beneficio bruto, excluyendo depreciación y amortización18,919 3,920 22,839 Añadir:, Compensación basada en acciones196 903 1,099 Beneficio Bruto Ajustado19,115 4,823 23,938 Margen bruto, excluyendo depreciación y amortización68 % 20% 48% Margen Bruto Ajustado68 % 25% 51% EBITDA ajustado EBITDA ajustado es una medida financiera no GAAP que definimos como pérdida neta ajustada para (i) intereses y otros gastos, neto, (ii) provisión de impuesto sobre la renta (beneficio), (iii) depreciación y amortización, (iv) compensación basada, (v) costos relacionados con la adquisición, netos, incluyendo el cambio en el valor razonable de los pasivos por contraprestación contingente, y (vi) cargos no recurrentes relacionados con el arrendamiento., Consideramos que los gastos relacionados con la adquisición, cuando corresponda, como los costos de transacción y los cambios en el valor razonable de los pasivos por contraprestación contingente que están directamente relacionados con combinaciones de negocios, son costos impredecibles, dependen de factores fuera de nuestro control y no reflejan necesariamente el rendimiento operativo durante un período., Creemos que el EBITDA ajustado proporciona a los inversores información útil sobre el rendimiento de período a período evaluado por la administración y la comparación con nuestro rendimiento financiero anterior y es útil para evaluar nuestro rendimiento operativo en comparación con el de otras empresas de nuestra industria, ya que esta métrica generalmente elimina los efectos de ciertos elementos que pueden variar de una empresa a otra por razones no relacionadas con el rendimiento operativo general., La siguiente es una conciliación de nuestra pérdida neta, la medida financiera GAAP más directamente comparable, con el EBITDA Ajustado, para los tres meses terminados el 30 de septiembre de 2021 y 2020. Tres Meses Terminados el 30 de Septiembre de 2021 2020 (en miles)Pérdida neta(40,014) (27,326) :,rovision(6,658) 14 Depreciación y amortización10,651 4,981 Compensación basada en stock17,487 9,496 Costos relacionados con la adquisición, netos (1) 6,517 1,963 Cargos no recurrentes relacionados con el arrendamiento (2) 1,800 584 EBITDA ajustado(5,794) (6,434) ________________________________(1) Costos relacionados con la adquisición, el EBITDA ajustado con impacto neto incluye los costos legales, de diligencia debida, contabilidad, honorarios de consultoría, pagos de retención diferidos y costos de reestructuración posteriores a la adquisición incurridos como parte de combinaciones de negocios, y cambios en el valor razonable de pasivos contingentes por pagos de ganancias potenciales., Para más detalles, consulte la Nota 2 de nuestros estados financieros consolidados condensados.(2) Incluye el cargo por deterioro relacionado con el arrendamiento para la parte subarrendada de nuestra sede corporativa y los gastos de alquiler duplicados incurridos durante la reubicación de nuestra sede corporativa., Pérdida Neta Ajustada por Acción La Pérdida Neta Ajustada es una medida financiera no basada en los PCGA que definimos como pérdida neta ajustada para (i) compensación basada en acciones, (ii) amortización de activos intangibles adquiridos, (iii) pérdida por extinción de deuda, (iv) costos relacionados con la adquisición (beneficio), netos, incluyendo el cambio en el valor razonable de los pasivos contingentes y la liberación de la asignación de valoración de impuestos diferidos de la adquisición de Twistle, (v) gastos por intereses no monetarios relacionados con nuestros bonos senior convertibles, y (vi) cargos no recurrentes relacionados con el arrendamiento., Creemos que la Pérdida Neta Ajustada proporciona a los inversores información útil sobre el rendimiento de período a período según lo evaluado por la administración y la comparación con nuestro rendimiento financiero pasado y es útil para evaluar nuestro rendimiento operativo en comparación con el de otras compañías en nuestra industria, ya que esta métrica generalmente elimina los efectos de ciertos elementos que pueden variar de una empresa a otra por razones no relacionadas con el rendimiento operativo general.

Tres Meses Terminados el 30 de Septiembre, Nueve Meses Terminados el 30 de Septiembre De 2021 2020 2021 2020Numerador:,(en miles, excepto las cantidades por acción y por acción)Pérdida neta(40,014) (27,326) (104,218) (71,999) Add. Stock-based compensation17,487 9,496 48,724 27,283 Amortization of acquired intangibles8,965 4,276 23,091 8,786 Loss on extinguishment of debt — — — 8,514 Acquisition-related costs (benefit), net(1)(312) 1,963 9,958 1,666 Non-cash interest expense related to convertible senior notes3,026 2,720 8,843 4,931 Non-recurring lease-related charges(2)1,800 584 1,800 709 Adjusted Net Loss(9,048) (8,287) (11,802) (20,110) Denominador:, Promedio ponderado del número de acciones utilizadas para calcular la pérdida neta, básica y diluida48,998,548 40,292,380 45,937,227 38,517,272 Pérdida Neta ajustada por acción, básica y diluida(0.18) (0.21) (0.26) (0.,52) _____________________(1) Costos relacionados con la adquisición (beneficio), la Pérdida Neta ajustada con impacto neto incluye los costos legales, de diligencia debida, contabilidad, honorarios de consultoría, pagos de retención diferidos y costos de reestructuración posteriores a la adquisición incurridos como parte de combinaciones de negocios, cambios en el valor razonable de los pasivos contingentes por pagos de ganancias potenciales, y la liberación de la asignación de valoración de impuestos diferidos de la adquisición de Twistle. Para más detalles, consulte las Notas 2 y 13 de nuestros estados financieros consolidados condensados.,(2) Incluye el cargo por deterioro relacionado con el arrendamiento para la parte subarrendada de nuestra sede corporativa y los gastos de alquiler duplicados incurridos durante la reubicación de nuestra sede corporativa. Health Catalyst Investor Relations Contacto. Adam BrownSenior Vice President, Investor Relations and FP&A+1 (855)-309-6800ir@healthcatalyst.com Health Catalyst Contacto con los medios.

Amanda HundtVice President, Corporate Communicationsamanda.hundt@healthcatalyst.com+1 (575) 491-0974SALT LAKE CITY, Oct. 27, 2021 (GLOBE NEWSWIRE) Health Health Catalyst, Inc. ("Health Catalyst", Nasdaq:, HCAT), un proveedor líder de tecnología y servicios de datos y análisis para organizaciones de atención médica, dará a conocer sus resultados operativos del tercer trimestre de 2021 el martes 9 de noviembre de 2021, después del cierre del mercado. En conjunto, la compañía organizará una conferencia telefónica para revisar los resultados a las 5 p. M.E.

T. El mismo día. Se puede acceder a la conferencia llamando al (877) 295-1104 para participantes estadounidenses, o al (470) 495-9486 para participantes internacionales, y haciendo referencia al código de participante 9356638. Un webcast de audio en vivo estará disponible en línea en https://ir.healthcatalyst.com/., Una repetición de la llamada estará disponible a través de la transmisión web para escuchar bajo demanda poco después de la finalización de la llamada, en el mismo enlace web, y permanecerá disponible durante aproximadamente 90 días. Acerca de Health Catalyst Health Catalyst es un proveedor líder de tecnología y servicios de datos y análisis para organizaciones de atención médica comprometidas a ser el catalizador para una mejora de la atención médica masiva, medible y basada en datos., Sus clientes aprovechan la plataforma de datos basada en la nube, impulsada por datos de más de 100 millones de registros de pacientes y que abarca trillones de hechos, así como su software de análisis y experiencia en servicios profesionales para tomar decisiones basadas en datos y realizar mejoras clínicas, financieras y operativas medibles.

Health Catalyst prevé un futuro en el que todas las decisiones de atención médica estén informadas. Contacto de Relaciones con Inversores de Health Catalyst. Adam Brownsvicepresidente Principal, Relaciones con Inversores y FP&A+1 (855)-309-6800ir@healthcatalyst.com Health Catalyst Contacto con los medios:, Amanda Hundt + 1 (575)-491-0974amanda.hundt@healthcatalyst.com.

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